Микроглия: роль «иммунных» клеток центральной нервной системы в здоровом мозге и при нейродегенеративных заболеваниях

Введение

Глия, или нейроглия — это разнофункциональные клетки нервной ткани, формирующие специфическое микроокружение для нейронов. Они обеспечивают условия для их выживания и работы.

Самая распространенная группа нейроглии — олигодендроциты (рис. 1). Олигодендроциты создают изолирующее покрытие вокруг аксона, которое называется миелиновым. Оно нужно для высокой скорости проведения сигналов [1].

Еще есть астроциты (рис. 1); их основной функцией является создание гематоэнцефалического барьера, который защищает нервную систему от вредных веществ, способных проникнуть через кровь. А также эпендимные клетки (рис. 1), некоторые из которых тоже участвуют в образовании гематоэнцефалического барьера, а другие выполняют секреторную функцию или передают информацию о составе цереброспинальной жидкости на капиллярную сеть. Также эпендимная глия — источник стволовых нервных клеток.

Эти три группы объединяют в макроглию, но помимо нее существует еще микроглия, о которой я и хочу рассказать в своей статье.

В последнее время количество работ, посвященных исследованию микроглии, сильно возросло. Изучаются не просто ее иммунные функции, но также влияние на память, обучение и участие в нейродегенеративных заболеваниях. История про маленькие клетки в мозге, которые «съедают» неповторяемые нами стихотворения, сама по себе интересна, а если эти клетки еще и «плохие» нейроны уничтожают — тем более.

Развитие и функции микроглии

Развитие микроглии

Микроглия похожа на периферические моноциты и макрофаги (рис. 2) — клетки иммунной системы, которые производит красный костный мозг, и раньше считалось, что она происходит от циркулирующих моноцитов [2]. Но на сегодняшний день доказано, что микроглия формируется гораздо раньше и имеет немного отличное от периферических клеток происхождение. Она возникает из примитивных макрофагов эмбрионального желточного мешка [2]. Эти клетки появляются так рано, что попадают в мозг через кровеносную систему, раньше образования гематоэнцефалического барьера (рис. 3) [2].

Распределение микроглии

Микроглия распределяется неравномерно. Ее распределение может зависеть от областей мозга — и даже модулироваться половыми гормонами [3].

Региональные различия связаны с разной экспрессией генов. Например, в желудочковой/субвентрикулярной зоне базальными предшественниками (клетки-предшественники внутренних слоев субвентрикулярной зоны с неполярной морфологией) секретируется определенный ген (CXCL12). Именно CXCL12 влияет на привлечение микроглии в эти зоны. Уменьшение количества базальных предшественников уменьшает и количество микроглии, в то время как оно, в свою очередь, влияет на количество нейрональных предшественников в этих же зонах. И из-за того, что микроглия контролирует убиквитин?специфическую протеазу 18, которая в здоровых условиях уменьшает разрушение тканей, в этой зоне ткани разрушаются чаще, чем в остальных [3].

Функции микроглии

Клетки микроглии выполняют иммунную функцию. Они подвижны — умеют ползать как амебы — и способны реагировать на широкий спектр проблем, таких как гибель дофаминергических нейронов при паркинсонизме или даже на бактериальные и паразитарные инфекции. При обнаружении специфического фактора микроглиальные клетки быстро «подстраиваются» под проблему, меняя свою морфологию, фенотип и функции. Это наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях, инфекциях, опухолях, черепно-мозговых травмах и т. п. [2].

Например, при рассеянном склерозе микроглия активируется с помощью цитокинов и костимулирующих молекул, после чего у нее появляется способность реактивировать лимфоциты, способствуя этим уничтожению дегенерирующих нейронов [4].

Но кроме иммунной функции, микроглия напрямую связана с развитием мозга, памятью и обучением [5].

Гомеостатические функции

Во время раннего развития мозга микроглия может высвобождать нейротрофические факторы, тем самым влияя на формирование, выживание и дифференцировку нейронов, создание нейронных сетей. Например, во время развития мозга она устраняет дефектные нейроны, не подвергшиеся апоптозу [2].

Апоптоз — процесс программируемой клеточной гибели, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматической мембраной. Подробнее читайте в статье «Апоптоз или Путь самурая» [6].

Синаптическая пластичность, память и обучение

Формирование памяти — это процесс, в основе которого лежит физиологическое явление, называемое долговременной потенциацией. При долговременной потенциации проведение нервного импульса между нейронами приводит к резкому усилению проведения последующих импульсов в образованном ими синапсе. Это происходит из-за того, что долговременная потенциация упрочняет связи между нейронами и ускоряет проведение нервного импульса по цепочкам нейронов, которые уже передавали информацию [7].

Сила синапса — это сила сигнала, который он посылает в клетку-мишень, а синаптическая пластичность — возможность изменения силы синапса.

Силу синапса регулируют не только сами нейроны, но и микроглия, которая, помимо «ненужных» нейронов, может разрушать синаптические связи, тем самым контролируя синаптическую активность и пластичность [5].

Эта функция микроглии крайне важна для правильного развития мозга и влияет на активность нейронов, так как клетки выборочно обрезают избыточные нейрональные процессы, которые могут мешать формированию зрелых, функционирующих нейронных сетей.

Микроглия и заболевания

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — самое распространенное нейродегенеративное заболевание, одна из важнейших причин смертности людей во всем мире. Болезнь Альцгеймера чаще всего возникает у людей старше 50 лет и характеризуется прогрессивным снижением интеллекта, нарушением памяти и изменением личности.

По одной из гипотез, причиной возникновения заболевания является накопление бета-амилоидов (пептиды, состоящие примерно из 40 аминокислотных остатков) и их отложение в бляшках.

На ранних стадиях развития болезни микроглия замедляет токсическое действие бета-амилоида, образуя защитный барьер вокруг него и замедляя повреждающее действие амилоида (рис. 4) [8].

Но позже микроглия не только перестает выполнять защитную функцию, а еще и становится причиной обострения болезни (рис. 4) [8].

Дело в том, что белок C1q (белок, экспрессирующийся в мозге, уровень которого сильно повышается с возрастом, особенно в гиппокампе) при связывании с A? может вызвать активацию классического каскада комплемента, то есть активировать микроглию к разрушению синапсов [8].

К тому же микроглия усугубляет тау-патологию (возникающие в нейронах при болезни Альцгеймера агрегаты тау-белка), реагируя на умирающие нейроны и белковые агрегаты высвобождением цитокинов. Цитокины — медиаторы воспаления, активируют астроциты, способствуя этим уничтожению нейронов [8].

Из этого можно сделать вывод, что на поздних стадиях заболевания микроглия, разрушая синапсы, усугубляя патологию тау и вырабатывая медиаторы воспаления, является одной из причин снижения когнитивных функций, и поэтому возможно истощение микроглии и блокировка путей, активирующих систему фагоцитоза, могут улучшать состояние пациентов при болезни Альцгеймера.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) — это нейродегенеративное заболевание, при котором нейроны накапливают включения ?-синуклеина (чаще всего их называют тельцами Леви), а дофаминергические нейроны черной субстанции погибают.

Как и при болезни Альцгеймера, на ранних стадиях болезни Паркинсона микроглия замедляет прогрессирование болезни, так как, разрушая ?-syn, она помогает избавиться от его избытка. Эта мысль подтверждается многими исследованиями (было показано, что при препятствии очищению микроглией ?-синуклеина увеличивается продукция противовоспалительных цитокинов, что способствует гибели нейронов и двигательной дисфункции) [9].

На последующих стадиях заболевания микроглия уничтожает дегенерирующие нейроны, однако «доброе» ли это дело или «злое» в контексте работы нервной системы и патогенеза болезни, сказать сложно.

Выводы

Сейчас микроглия активно изучается, и, хотя нам известно о ней далеко не все, обретенные нами знания уже дают новые шансы в лечении самых распространенных нейродегенеративных заболеваний. Поэтому дальнейшее изучение данной области может стать большим шагом для современной нейробиологии и медицины.

Литература

1. Почему помощники нейронов «ползают» и «прыгают»?;
2. Debasis Nayak, Theodore L. Roth, Dorian B. McGavern. (2014). Microglia Development and Function. Annu. Rev. Immunol.. 32, 367-402;
3. Tuan Leng Tay, Julie C. Savage, Chin Wai Hui, Kanchan Bisht, Marie-?ve Tremblay. (2017). Microglia across the lifespan: from origin to function in brain development, plasticity and cognition. J Physiol. 595, 1929-1945;
4. Чернышёва А.А., Чехонин И.В., Силантьев А.С. (2019). Роль дендритных клеток и микроглии в патогенезе и терапии неврологических и психических нарушений при рассеянном склерозе. Российский психиатрический журнал. 5, 31–39;
5. Miou Zhou, Jessica Cornell, Shelbi Salinas, Hou-Yuan Huang. (2022). Microglia regulation of synaptic plasticity and learning and memory. Neural Regen Res. 17, 705;
6. Апоптоз, или Путь самурая;
7. Химические модуляторы памяти;
8. David V. Hansen, Jesse E. Hanson, Morgan Sheng. (2018). Microglia in Alzheimer’s disease. Journal of Cell Biology. 217, 459-472;
9. Margaret S. Ho. (2019). Microglia in Parkinson’s Disease. Neuroglia in Neurodegenerative Diseases. 335-353.