Клиническая значимость определения реверсивного трийодтиронина, или «антитероида»

Авторы: А.А. Мельник, к.б.н., г.?Киев

21.02.2019

Щитовидная железа (ЩЖ) является чрезвычайно важным элементом для общего эдоровья человека. Гормоны ЩЖ необходимы для нормального функционирования всех тканей в организме. Они контролируют активность ферментов, скорость поглощения кислорода, образование и освобождение энергии, процессы роста, дифференцировку тканей, синтез некоторых клеточных белков и др.

Наиболее важными гормонами, секретируемыми ЩЖ, являются тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3), деятельность которых контролируется гипофизом и гипоталамусом. Т4 не проявляет биологической активности, его рассматривают как прогормон или плазменное депо тиреоидных гормонов. В то же время Т3 – это биоактивная форма гормона ЩЖ, активность которого в 5 раз больше, чем Т4. Существует еще один гормон, участвующий в поддержании функции ЩЗ, – реверсивный или обратный трийодтиронин (rТ3; 3,3`5`­-трийодтиронин), который представляет собой изомер Т3 (3,5,3`-­трийодтиронин) и является метаболически неактивным метаболитом Т4. Образуется реверсивный rT3 удалением атома йода во внутреннем кольце, а активный Т3 – во внешнем кольце Т4 (рис. 1).

Реверсивный Т3 является третьим по распространенности йодтиронином, выделяемым ЩЖ в кровоток (1%). На долю Т4 и Т3 приходится 90 и 9% соответственно. Их количество определяется активностью ферментов – дейо­диназ, регуляция которых осуществляется гормонами, факторами питания и физиологическими условиями. В нас­тоящее время описаны 3 группы ферментов, известные как дейодиназы йодтиронинов – D1, D2, D3, осуществляющие метаболизм тиреоидных гормонов. Они избирательно удаляют атомы йода для создания различных гормонов.

Превращение Т4 в Т3 во внетиреоидных тканях происходит через быстро уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D1 (печень, почки – до 30­-40% внетиреоидной продукции Т3) и через медленно уравновешивающийся пул под действием ферментной системы D2 (гипофиз, ЦНС, скелетные мышцы – до 60­-70% внетиреоидной продукции Т3). Обе эти ферментные системы выполняют похожие функции, но их кинетика, регуляция и чувствительность различаются. Катализируя ­дейодирование, D1 и D2 могут также инактивировать Т4 и Т3, хотя основную роль в этом процессе играет система дейодиназы D3 (печень, кожа, ЦНС), отличительной чертой которой является способность дейодировать внутреннее кольцо. D3 катализирует превращение Т4 в реверсивный Т3 и Т3 в Т2 (оба – неактивные метаболиты), а также реверсивный Т3 в реверсивный Т2 (рис. 2) [1].

Активность этих ферментов регулируется сложной сис­темой, которая включает нейротрансмиттеры, гормоны и иммунологические сигналы. Локализация дейодиназ и их активность являются тканеспецифичными (табл. 1).

Дейодиназа D1

Дейодиназа D1 превращает неактивный Т4 в активный Т3 во всем организме. Подавляет и снижает конверсию Т4 в Т3 в ответ на физиологический и эмоциональный стресс, депрессию, питание, увеличение массы тела, резистентность к лептину, инсулинорезистентность, ожирение, диабет и др. Основной функцией D1 является дейодирование rT3 с образованием Т2. Активность D1 снижается при дефиците селена, а также при некоторых видах рака. Фермент ингибируется лекарственными препаратами, в частности амио­дароном, пропропанолом, пропилтиоурацилом, дексаметазоном и иподатом [2]. Активность D1 меньше у женщин, что делает их более склонными к тканевому гипотиреозу, результатом чего является депрессия, фибромиалгия, синд­ромом хронической усталости (СХУ) и ожирение.

Дейодиназа D2

В отличие от D1 и D3, которые расположены в плазматической мембране клеток, D2 локализована в эндоплазматическом ретикулуме, откуда Т3, генерируемый активнос­тью данного фермента, может непосредственно проникать в ядро и взаимодействовать с рецепторами ЩЖ [3].

Дейодиназа D3

Фермент D3 обычно не экспрессируется в тканях взрос­лых людей. Его присутствие обнаружено в эмбриональных тканях, эндометрии матки, плаценте и у новорожденных, где он защищает развивающийся организм от избыточной активности гормонов ЩЖ [4]. Однако D3 реактивируется в условиях, связанных со сниженной скоростью метаболизма, особенно при голодании, ограничении потребления углеводов, с повреждением ткани, снижением доставки кислорода в ткани, а также при хроническом воспалении и некоторых видах рака. D3 служит для инактивации T4 путем преобразования его в rT3. Это ограничивает количес­тво Т4, которое может быть использовано для образования Т3, снижая доступность Т3 к рецепторам ЩЗ и тем самым замедляя скорость метаболизма. Далее rT3 дейодинируется до T2, который проявляет некоторые важные биологические эффекты, взаимодействуя с рецепторами ЩЖ (действие в 100 раз меньше по сравнению с Т3).

Наиболее часто патологические изменения проявляются в уменьшении уровня Т3 с повышением содержания rT3 и одновременном снижении тиреотропного гормона (ТТГ) и Т4. Пациенты с высоким уровнем rT3 имеют один или несколько из следующих симптомов: снижение нормального обмена веществ, постоянное увеличение веса без изменения характера питания, гипотиреоз, хроническую боль, депрессию, тревожность и/или биполярное аффективное расстройство.

Диапазон нормальных значений rT3 в сыворотке крови представлен в таблице 2.

В норме у взрослых людей содержание rT3 в сыворотке крови составляет около 9­25 нг/дл, а свободного трийодтиронина (fT3) 250­-650 пг/дл. Однако необходимо помнить, что можно иметь «нормальный» fT3 и «не нормальный» rT3. Поэтому очень важно использовать соотношение K = fT3/rT3 (норма К >20). Этот коэффициент является ценным био­маркером метаболизма и функции гормонов ЩЗ. Любое соотношение К <20 указывает на то, что необходимо сосредоточиться на увеличении fT3 или уменьшении rT3.

Патологические состояния, при которых rT3 увеличивается, приведены в таблице 3.

Синдром эутиреоидной патологии

Синдром эутиреоидной патологии (СЭП) (англ. euthyroid sick syndrome) – это изменение уровня тиреоидных гормонов в крови без заболевания ЩЖ [5]. Причинами СЭП могут быть пневмония, длительное голодание, нервная анорексия, сепсис, стресс, инфаркт миокарда, злокачественные опухоли, застойная сердечная недостаточность, гипотермия, диабетический кетоацидоз, заболевания кишечника, цирроз печени, травма, сердечно­легочное шунтирование, оперативные вмешательства [6]. У пациентов с СЭП типичными проявлениями нарушения тиреоидной функции являются уменьшение превращения Т4 в Т3 и увеличение конверсии Т4 в rT3 при нормальном ТТГ.

Для диагностики данного заболевания прежде всего необходимо дифференцировать гипотиреоз и СЭП. Наиболее чувствительными показателями гипотиреоза, обусловленного первичной недостаточностью ЩЖ, являются существенное повышение уровня ТТГ в сыворотке, а также низкий или находящийся на нижней границе нормы уровень Т3 в сыворотке. В отличие от больных с гипотиреозом, у пациентов с СЭП уровень ТТГ остается нормальным и лишь умеренно повышен у некоторых больных с циррозом печени и повышенным rT3 (рис. 3). Увеличение уровня rT3 при СЭП связано с уменьшением его клиренса, в то время как продуцирование остается неизменным. Снижение клиренса, возможно, зависит от снижения активности тироксин 5­-дейодиназы в периферической ткани и снижения его поглощения в печени [7­-9].

Одним из наиболее очевидных изменений, которые отражены на рисунке 3, является различие в уровнях rT3 и свободного T3. По мере того как rТ3 повышается, свободные уровни Т3 снижаются. Это является самым существенным и важным по сравнению с другими лабораторными тестами для оценки функции ЩЖ.

Тиреоидная дисфункция – это не единственная возможная причина повышенного rT3.

Стресс

Период продолжительного стресса может вызвать увеличение уровня кортизола в крови, поскольку надпочечники реагируют на такое патологическое состояние организма. Высокие уровни кортизола ингибируют фермент 5­-дейодиназы D1 и увеличивают активность D3. Это приводит к изменению превращения Т4 в Т3 и снижению fТ3 с одно­временным повышением rT3 [10, 11] (рис. 4). Преобладание rT3 сохраняется даже после того, как стресс проходит, а уровни кортизола возвращаются к норме, поскольку непосредственно дисбаланс rT3/T3 ингибирует фермент 5­-дейодиназы D1. Такое состояние организма приводит к тканевому гипотиреозу. У пациентов увеличивается вес, отмечается быстрая утомляемость, депрессия [12].

Депрессия

Общепризнанной является связь между функцией ЩЗ и психическими заболеваниями. На это обратили внимание более чем 200 лет назад. Так, в 1825?г. врач Parry сообщил об увеличении заболеваемости «нервных аффектов» при нарушениях ЩЖ. В 1873?г. Gull показал связь между микседемой и психозом, что было подтверждено в 1888?г. Комитетом клинического общества. Позже, в 1949?г., Asher ввел термин «микседемное безумие» для описания психического состояния пациентов с гипотиреозом [13]. На сегодняшний день хорошо известно, что нарушение функции ЩЖ может существенно влиять на психический статус больного, включая депрессию. Многие пациенты с депрессией и биполярным расстройством имеют недиагностированную дисфункцию ЩЖ, являющуюся основной причиной их депрессивного состояния [14­-16]. При этом отмечается снижение регуляции D1 (уменьшение конверсии Т4 в Т3), что обусловливает увеличение уровней Т4 в сыворотке и низкое содержание Т3 внутри клетки [17], а также повышение активности D3, результатом чего является увеличение rT3. Необходимо отметить, что, по мнению многих исследователей, гормоны ЩЖ могут быть эффективным вспомогательным средством при лечении депрессии.

Инсулинорезистентность /диабет/ метаболический синдром / ожирение

В многочисленных исследованиях было показано, что инсулинорезистентность, диабет, метаболический синдром, резистентность к лептину связаны со значительным снижением превращения Т4 в Т3, внутриклеточным дефицитом Т3 и повышенным превращением Т4 в rT3 [18-­21]. В работе C.?Pittman и соавт. [22] продемонстрировано, что у здоровых индивидов 77% Т4 конвертируется в Т3, в то время как у диа­бетиков – только 45%, а оставшийся Т4 превращается в rT3. S.?Islam и соавт. [23] исследовали превращение Т4 в Т3 у 50 пациентов с диабетом и у 50 больных без диабета в качест­ве контроля. Не обнаружено никакой разницы в уровнях ТТГ и fT4, однако у диабетических пациентов значительно снизились уровни fT3 (p=0,0001), что на 46% ниже по сравнению с контролем. J.S Аunders и соавт. [24] обнаружили, что у диабетиков примерно на 50% меньше уровень fТ3 и значительно увеличен rT3, а также снижен коэффициент fT3/rT3. В 2000?г. M.?Krotkiewski [25] опубликовал результаты своих исследований о влиянии Т3 на сердечно-­сосудистый риск у пациентов с ожирением. 70 больных с ожирением, у которых были в норме лабораторные тесты, характеризующие функцию ЩЖ, принимали 30 мкг Т3 в течение 6 нед. Хотя доза Т3 была невысокой, отмечено значительное снижение количества сердечно-­сосудистых факторов риска, включающих холестерин и маркеры резистентности к инсулину. У всех пациентов не было побочных эффектов. Автор делает заключение: «Т3 может влиять на некоторые факторы риска, связанные с абдоминальным ожирением. Это касается в первую очередь женщин с ожирением, имеющих соответсвенную резистентность к тиреоидным гормонам, связанную с уменьшением периферической дейодинизации Т4». Таким образом, заместительная терапия препаратами Т3 для нормализации сниженных внутриклеточных уровней Т3 уместна в указанных пациентов, несмотря на т. н. нормальные уровни. И наоборот, препараты Т4 не относятся к физиологической патологии у таких больных и считаются неуместной заменой для пациентов с ожирением, диабетом, резистентностью к инсулину и лептину.

Сердечно­сосудистая система

Реактивация D3 происходит в определенных условиях. После сердечного приступа сердечная мышца сама экспрессирует D3. Было обнаружено, что у мышей, перенесших сердечный приступ, зафиксирована повышенная активность D3 в сердечной мышце с соответствующим снижением (50%) Т3 в тканях левого желудочка [26]. Это означает, что пациенты, у которых были сердечные эпизоды, всегда могут иметь высокий уровень rT3. У больных после острого инфаркта миокарда повышенный уровень rT3 независимо прогнозирует увеличение смертности. Значительные изменения rT3 происходят очень быстро с максимальными модификациями через 24-­36 ч после наступления симптомов. Уровень rT3 также коррелирует со степенью нарушения функции миокарда у пациентов с сердечной недостаточнос­тью [27].

Злокачественные опухоли

Высокая активность D3 была обнаружена при некоторых злокачественных раковых опухолях [28]. Существует состоя­ние, называемое «истощающий гипотиреоз», когда активность D3 опухоли настолько выражена, что она буквально поглощает некоторые тиреоидные гормоны, результатом чего является глубокий гипотиреоз. При этом уровни Т3 и Т4 в сыворотке не увеличиваются, но rT3 остается высоким [29].

Дефицит железа

Показано, что дефицит железа значительно снижает превращение Т4 в Т3 и увеличивает уровни rT3, блокирует термогенез, свойственный гормонам ЩЖ [30-­34]. Дефицит железа при насыщении железом <25 и ферритина <70 приводит к уменьшению внутриклеточного Т3. Кроме того, Т4 не считается адекватной заместительной терапией при дефиците железа.

Воспаление

Воспалительные цитокины IL?1, IL?6, С­реактивный белок (CRP) и TNF­альфа значительно снижают активность D1 и уменьшают уровни Т3 в тканях [35-­37]. У индивидуумов, которые имеют воспаление, включая физический или эмоциональный стресс, ожирение, диабет, депрессию, менопаузу, болезни сердца, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, артрит и др.), травму, хроническую инфекцию, будет снижаться превращение Т4 в Т3 в организме и развиваться гипотиреоз.

Существует обратная корреляция между CRP и снижением Т3 в ткани. Поэтому у пациентов с повышенным CRP (>3 мг/л) или другими воспалительными цитокинами будет наблюдаться значительное снижение Т3. Супрессия внутриклеточных уровней Т3 коррелирует со степенью повышения CRP, несмотря на то что сывороточные тиреоидные тесты остаются в норме. Таким образом, если присутствует какое­либо воспаление (как указано выше), в организме будет низкий уровень Т3, который является недостаточным для оптимального функционирования. При этом гипофиз увеличивает уровни Т3, что обусловливает снижение ТТГ и может быть неправильно интерпретировано как показатель «нормальных» уровней ЩЖ. Кроме того, воспаление будет стимулировать D3 и продуцировать больше rT3, дополнительно вызывая клеточный гипотиреоз, который не обнаруживается при определении TТГ. Это приводит к блокаде рецепторов Т3 внутри клетки [38].

В одной из работ было показано, что гранулоциты (­субпопуляция лейкоцитов) при острой бактериальной инфекции в инфицированных органах экспрессировали D3 и уменьшали тиреоидные гормоны сыворотки ­пропорционально тяжести заболевания [39]. Предполагается, что при инфекции и абсцессе могут быть высокие уровни rT3.

Пожилой возраст

Уровни rT3 часто увеличены у пожилых людей [40­42]. Эпидемиологическое исследование Alsanut, проведенное в конце 1980-­х гг., предназначалось для определения распространенности дисфункции ЩЖ в популяции 440 пожилых лиц в возрасте ?65 лет [43]. Данное наблюдение выявило значительную взаимосвязь между увеличением rT3 и низким уровнем выживаемости. Были приняты во внимание такие критические факторы, как возраст, пол, история болезни, характер питания и др. Обнаружено, что из всех гормонов ЩЖ только rT3 был связан с низким уровнем выживаемости. Пожилые люди с изолированным повышенным rT3 имеют невысокую физическую работоспособность и плохое общее состояние здоровья.

Читать статью полностью - по ссылке http://health-ua.com/article/40841-klinicheskaya-znachimost-opredeleniya-reversivnogo-trijodtironina-ili-antit.

Важно!

В измерении RТ3 нет необходимости, т.к. если при нормальных анализах сохраняются симптомы гипотиреоза, значит в тканях не хватает Т3. Это и есть самая лучшая диагностика доминирования RT3.

Источник: health-ua.com

Комментарии: