Алексей Москалев о старении.

МЕНЮ


Главная страница
Поиск
Регистрация на сайте
Помощь проекту
Архив новостей

ТЕМЫ


Новости ИИРазработка ИИВнедрение ИИРабота разума и сознаниеМодель мозгаРобототехника, БПЛАТрансгуманизмОбработка текстаТеория эволюцииДополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информацииМатематикаЦифровая экономика

Авторизация



RSS


RSS новости


Для чего существует старение с точки зрения эволюции? Почему б организму просто не умирать от какого-нибудь гормонального шторма?

Перефразируя В.Маяковского, «если звёзды зажигаются — значит — это кому-нибудь нужно?». Наше сознание так устроено, что пытается упорядочивать окружающий нас мир, обнаруживая все новые причинно-следственные связи. Если есть старение, значит оно зачем то нужно с точки зрения эволюции? Многие так думают и сразу же находят ответ - чтобы расчистить место новым поколениям. В то же время, эволюционно-обусловленные программы обычно закрепляются таким образом, что для определенной цели приспосабливаются или создаются специализированные гены, гормоны или органы. Однако у человека на сегодняшний не известно гена, органа или гормона, функция которого состояла бы в том, чтобы нас старить. В этом смысле старение подобно болезни - оно не привносит ничего принципиально нового в наше устройство, являясь лишь фактором нарушения регуляторных процессов, поддерживающих постоянство параметров внутренней среды (гомеостаза). Например, нередко при старении увеличивается уровень глюкозы в крови, или липопротеинов низкой плотности, или снижается усвоение и транспорт витаминов или микроэлементов. Это создает предпосылки для возраст-зависимых заболеваний - сахарного диабета, деменции, инфаркта или инсульта.?

Напротив, продолжительность жизни, в отличие от старения, у многих видов - эволюционно адаптивный признак. Ведь чем дольше индивидуум живет, тем больше он может оставить потомства, закрепить свой весомый вклад в будущее популяции. Поэтому как только вид попадает в стабильные, защищенные от хищников, болезней и голода условия обитания, естественный отбор работает в пользу увеличения его максимальной продолжительности жизни. Например если мышь в дикой природе живет несколько месяцев, стремясь как можно быстрее оставить потомство, справедливо опасаясь преждевременной смерти от хищников (лис, сов), то другой грызун, живущий в крупных колониях под землей (более защищенных условиях) - голый землекоп, может прожить 30 с лишним лет. Обитающие в относительной безопасности виды - например находящиеся на самой вершине пищевой пирамиды гренландские акулы и киты, перешедшие к полету и жизни в пещерах летучие мыши - экстремальные долгожители среди эволюционно близних групп животных. Каким образом эволюция обеспечивает переход от короткоживущей популяции к долгоживущей? Вероятно, благодаря появлению возможности оставлять потомство в старших возрастах, до которых раньше мало кто доживал, естественный отбор постепенно освобождает популяцию от наследственных задатков, способствующих возраст-зависимым заболеваниям (из-за них трудно оставить потомство в старости) и благоприятствует накоплению вариантов генов стрессоустойчивости, которые противодействуют старению. Первый вариант действия отбора можно проиллюстрировать синдромом ускоренного старения Хатчинсона-Гилфорда. Это крайне редкое заболевание. Вызывающая его мутация возникает заново и не передается в следующие поколения, поскольку ускоренное старение при нем развивается в детстве, до достижения репродуктивной зрелости. Второй путь влияния естественного отбора на долголетие, например, демонстрируют наши с колегами исследования активности генов в тканях китов в сравнении с другими, более короткоживущими, млекопитающими. Китов отличает высокая экспрессия генов, участвующих в поддержании целостности и починке ДНК, контроле качества внутриклеточных белков (убиквитинировании), удалении поврежденных клеток (апоптозе) и иммунном ответе. Действительно, сложно прожить долго без надежного иммунитета, из-за риска умереть от инфекции или опухолевого заболевания.?

- Что это за процесс? Почему в последние годы его рассматривают как болезнь? Какие конкретно изменения в организме обуславливают старение?

Старение - это совокупность многих процессов (от молекулярных и клеточных до тканевых и системных), которые приводят к нарушению регуляции жизнедеятельности, повышая с возрастом вероятность заболеть и умереть.

На молекулярном уровне старение связано с нарушением активности генов, своего рода регуляторным хаосом, когда в норме молчащие последовательности генома начинают активно и бессмысленно работать, перегружая важные для жизни клетки регуляторные механизмы и ресурсы. В то же время необходимые для деления и роста клетки гены умолкают.?

Отчасти такие изменения обусловлены ? накоплением в хроматине ядра (так называется ДНК в совокупности с защитными и регуляторными белками) "ДНК-шрамов" в местах устранения случайных разрывов хромосом. ?

Еще одна причина - постепенное укорочение концов хромосом (теломер), происходящее с каждым делением клетки. В какой то момент клетка начинает воспринимать укороченный конец хромосомы как невосстановимый разрыв ДНК и останавливать работу генов клеточного роста и деления. Совокупность таких изменений навсегда отнимает у клетки способность к делению, вызывая так называемое клеточное старение.?

ДНК любой клетки тела особым образом размечена с помощью эпигенетических меток. Можно сказать, что геном 30 триллионов клеток тела взрослого человека одинаков, а эпигеном у разных типов клеток индивидуален. Необходимые гены особым образом помечены на активную работу, а ненужные в данной конкретной ткани - выключены. Клетки мозга, кожи или печени на одном и тот же наборе генов, содержащемся в хромосомах клеточного ядра, могут вырабатывать только те белки, которые необходимы для выполнения их специфической функции. Однако при регулярном переписывании эпигенетических меток в процессе клеточного деления (представьте сколько их происходит когда из одной единственной клетки - оплодотворенной зиготы развивается организм, состоящий из триллионов клеток) часть меток утрачивается. Это еще одна из причин "эпигенетического хаоса" при старении.?

Однако вероятно самое неприятное в этом, что активируются "прыгающие гены". Более 40% ядерного генома клетки человека представлено так называемыми мобильными генетическими элементами - транспозонами и ретротранспозонами. В молодых соматических клетках их активность заблокирована, однако с утратой метильных меток ДНК при старении они просыпаются и начинают активно функционировать. Часть из них встраивается в новые участки хромосом, дестабилизируя работу различных генов. Часть последовательностей ДНК мобильных элементов попадает из ядра в цитоплазму. В цитоплазме клеток на страже находятся белки, реагирующие на вирусное вторжение. В нормальной клетке ДНК в цитоплазме появляется лишь при ее заражении вирусом, поэтому на активизацию внутригеномных паразитов при старении клетка отвечает интерфероновым ответом, как если бы это были вирусы. Интерферон запускает воспалительные процессы, останавливает в клетке биосинтез белка или вызывает ее гибель.

Немаловажную роль в процессах старения играют митохондрии - энергетические станции клеток. В них происходит подзарядка клеточных "батареек" - АТФ и НАД+, необходимых для всех метаболических процессов - от синтеза белков до деления клеток. Со временем митохондрии изнашиваются, но процесс контроля качества митохондрий - митофагия - удаляет такие митохондрии, а "здоровые" митохондрии делятся и замещают убыль. Однако с возрастом эффективность митофагии снижается, так как лизосомы "замусориваются" старческим пигментом липофусцином. Как известно, у митохондрий есть свои кольцевые ДНК, при удвоении которых изредка могут теряться целые фрагменты. Такие митохондрии (с делециями), тем не менее, легче делятся, и постепенно начинают преобладать. Это особенно неблагоприятно сказывается на энергетически затратных тканях - мозге и миокарде. Поскольку ДНК таких митохондрий содержит делеции, они работают с ошибками, вместо АТФ образуя все больше свободных радикалов, которые посреждают ДНК, белки и мембраны клеток.

Не все процессы старения начинаются внутри клеток. В последнее время мы все больше внимания уделяем роли внеклеточных возрастных изменений. Функционирование любой клетки зависит от ее окружения. В частности, клетки погружены во внеклеточный матрикс, состоящий из волокон белков коллагена и эластина. Под действием простых углеводов, попадающих в ткань из кровотока, между белками матрикса постепенно накапливаются перекрестные сшивки. Матрикс теряет эластичность, становится жестким. С одной стороны это приводит к повышенному артериальному давлению и морщинистости кожи. С другой - клетки реагируют на жесткий матрикс воспалительной реакцией как при поранении, активизируется патологический фиброз - замещение функциональных клеток соединительной тканью.

Еще один внеклеточный источник возрастных проблем - карбамилирование. Это процесс повреждения белковых молекул мочевиной, продуктом распада белков в организме. Карбамилированные белки при старении накапливаются в большом количестве в хрусталике глаза и стенке сосудов, приводя в первом случае к катаракте, во втором - к аутоиммунным реакциям, способствующим атеросклерозу. Как известно, длительное употребление пищи с большим количеством белка способствует ускоренному старению.

При старении отмечается так называемое ? хроническое "стерильное" воспаление (то есть не в результате инфекции), которое лежит в основе большинства возраст-зависимых заболеваний - сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и опухолевых. Источники такого воспаления - конечные продукты гликирования (возникающие в результате взаимодействия белков и сахаров, особенно при сахарном диабете), жесткий внеклеточный матрикс, клеточное старение, ожирение. Дело в том что жировые клетки, разрастаясь, испутывают дефицит кислорода и начинают сигнализировать о своем неблагополучии факторами воспаления. Кроме того, они выделяют в избытке гормон насыщения лептин, который по совместительству тоже является фактором воспаления, приводящим к атеросклерозу и повышенному артериальному давлению.

Наиболее страдают при старении стволовые клетки. Как правило это покоящиеся клетки, из которых при необходимости могут восстанавливаться поврежденные ткани. Из-за жесткого внеклеточного матрикса, воспалительных сигналов и внутренних эпигенетических перестроек стволовые клетки все реже делятся. Их количество резко падает, что затрудняет регенерацию тканей с возрастом. Кстати сказать, в отличие от человека, простые многоклеточные животные (гидры, планарии, гребневики) обладают во взрослом состоянии большими запасами стволовых клеток с плюрипотентным потенциалом. То есть они способны давать сразу многие типы зрелых клеток, что по видимому и обусловливает пренебрежимое старение этих примитивных животных.

Иммунитет наравне с нервной и эндокринной системой - краеугольный камень регуляции всех функций в организме. Воспалительные и аутоиммунные реакции - примеры нарушения иммунитета, приводящие к различным возрастным заболеваниям. Аутоиммунные реакции подозревают в связи с атеросклерозом, поседением, сахарным диабетом, болезнью Альцгеймера и Паркинсона. Кроме того, с возрастом уменьшается разнообразие рецепторов на поверхности Т клеток и само количество "наивных" Т-клеток, то есть способных к активации новыми для организма инфекциями. В результате с возрастом снижается способность бороться с инфекциями и ответ на вакцинацию. Причиной являются истощение запасов стволовых клеток в крастном костном мозге, а также потепенная дегенерация тимуса и жесткость внеклеточного матрикса. Дело в том, что иммунные клетки для выполнения своей функции должны разбирать матрикс и проникать в воспаленные ткани, однако они застревают в жестком матриксе, что часто ведет к их гибели.

Избирательный обмен веществом, энергией и информацией с окружающей средой - фундаментальное свойство живой материи. Благодаря ему элементарный состав живых существ значительно отличается от состава окружающей среды. Лишь после смерти организма он "выравнивается". Избирательность обмена со средой, а также защита от проникновения токсинов и инфекций возможна благодаря особым барьерам тела - кожному, кишечному, легочному. Существуют также барьеры между кровью и стенкой сосуда (эндотелиальный), а также между головным мозгом и кровотоком (гемато-энцефалический). В результате повышения жесткости и утраты целостности внеклеточного матрикса и снижения плотности межклеточных контактов прочность барьеров падает. Как следствие, вирусы и бактерии будут больше проникать в организм, в стенку сосуда или головной мозг. Кроме того, в "забарьерные" области просачиваются иммунные клетки, вызывая аутоиммунные и воспалительные процессы.

Хроническое воспаление перекидывается и на гипоталамус - важнейший регулятор всех жизненных функций тела. Снижение нейровоспаления в гипоталамусе мышей с использованием генной терапии продлевало им жизнь до 20%.

- Всем ли им возможно противостоять? А какие можно обратить вспять? В чем с этой точки зрения разница между задачами продления жизни и омоложения?

Все указанные механизмы старения теоретически обратимы, хотя и в разной степени. Современная медицина может снижать уровени системного воспаления. С помощью рационального стиля и режима питания (без избытка простых сахаров, с чистыми промежутками между примемами пищи), регулярных физических упражнений, правильного режима дня и стресс-менеджмента можно замедлить некоторые метаболические возрастные изменения. Возможно прицельно уничтожать способствующие воспалению старые клетки. В одном из исследований на мышах это позволило восстановить густоту шерсти, обратить вспять изменения в почках и костной ткани. Блокирование воспалительного фактора IL-17 иногда иногда обращает вспять поседение.?

Однако наиболее эффективные вмешательства в старение у нас впереди, когда мы научимся уменьшать жесткость внеклеточного матрикса, подавлять активность мобильных генетических элементов, перезапускать аутофагию и митофагию в стареющих клетках сердца, восстанавливать уровни стволовых клеток в красном костном мозге, увеличивать плотность межклеточных контактов для восстановления функциональных барьеров, регенерировать тимус и отключать нейровоспаление в гипоталамусе.

- Как может выглядеть anti-ageing терапия будущего? Таблетка, нанороботы, укол стволовыми клетками, или некая комплексная терапия? И, конечно, – сколько она позволит прожить и когда ждать этого знаменательного момента?

Очевидно, что старение - один из наиболее сложных биологических феноменов, вероятно сложнее устройства иммунной системы или работы головного мозга. Поэтому наивно ждать таблетку от старости. Без всякого сомнения в будущем нас ждет комплексная терапия, нацеленная на все базовые процессы старения. К омолаживающим процедурам нам придется прибегать с некоторой периодичностью, а замедляющие старение - применять в ежедневном режиме. То что доступно уже сейчас с большой вероятностью может позволить дожить до момента более радикальных и эффективных вмешательств в старение. Даже если это мнение оптимистично, такой подход позволит продлить качественный, здоровый период жизни, достичь активного долголетия. Сама природа нередко повторяет такие эксперименты. Например гренландская акула живет без многих признаков старения до 400 лет. а гренландский кит - до 210 лет. Люди-долгожители в среднем на 20-25 лет позже заболевают хроническими заболеваниями старости и гораздо легче их переносят. Таким образом, эти примеры еще раз подтверждают, что замедление старения - надежный путь к избавлению от старческих заболеваний.


Источник: m.facebook.com

Комментарии: