Сибирские биологи изучают негативные эффекты употребления алкоголя у грызунов |
||
МЕНЮ Главная страница Поиск Регистрация на сайте Помощь проекту Архив новостей ТЕМЫ Новости ИИ Голосовой помощник Разработка ИИГородские сумасшедшие ИИ в медицине ИИ проекты Искусственные нейросети Искусственный интеллект Слежка за людьми Угроза ИИ ИИ теория Внедрение ИИКомпьютерные науки Машинное обуч. (Ошибки) Машинное обучение Машинный перевод Нейронные сети начинающим Психология ИИ Реализация ИИ Реализация нейросетей Создание беспилотных авто Трезво про ИИ Философия ИИ Big data Работа разума и сознаниеМодель мозгаРобототехника, БПЛАТрансгуманизмОбработка текстаТеория эволюцииДополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информацииМатематикаЦифровая экономика
Генетические алгоритмы Капсульные нейросети Основы нейронных сетей Распознавание лиц Распознавание образов Распознавание речи Творчество ИИ Техническое зрение Чат-боты Авторизация |
2021-04-03 05:36 Исследователи из ФИЦ «Институт цитологии и генетики СО РАН» изучают влияние длительного потребления этанола на поведение и центральную нервную систему мышей и то, как эти эффекты приема алкоголя зависят от особенностей генотипа у лабораторных животных. В будущем полученные знания можно будет применять для лечения людей. Склонность к потреблению алкоголя — сложный поведенческий признак, в формирование которого вносят вклад и генетические факторы, и условия среды. К последним относятся абиотические (температура содержания, шум) и биотические (калорийность и состав корма) факторы, а также экспериментальные условия, например стрессирующие воздействия. Изучение эффектов средовых факторов может быть достаточно корректным только при условии использования в эксперименте животных определенных генотипов, так как на одно и то же средовое воздействие различные в генетическом отношении особи могут реагировать по-разному. Инбредные (полученные в результате скрещивания близкородственных форм в пределах одной популяции) линии лабораторных мышей позволяют более эффективно искать местоположения определенных генов (локусы) и изучать средовые факторы, способствующие развитию алкоголизма. Ученые разных стран уже показали в своих работах, что при одинаковых условиях содержания инбредные линии значительно различаются по уровню предпочтения алкоголя: среди наиболее «пьющих» мышей можно выделить линию C57BL/6 и родственные ей (около 90 % предпочтения 10 %-го раствора этанола), а среди «малопьющих» лидерство занимает линия DBA/2 (3—5 % предпочтения 10 %-го раствора этанола). «Следовательно, генетические факторы играют важную роль в механизмах формирования алкогольного предпочтения. Но не стоит забывать, что в рамках одной линии животных на показатели потребления алкоголя оказывают влияние различные средовые воздействия. Уровень предпочтения этанола может меняться и в зависимости от продолжительности контакта с ним, используемой дозы», — отмечает старший научный сотрудник лаборатории нейрогеномики поведения ФИЦ ИЦиГ СО РАН кандидат биологических наук Дарья Владимировна Базовкина. Лабораторные грызуны — удобная модель для изучения влияния этанола на поведение и центральную нервную систему. У крыс и мышей чувствительность к острой алкогольной интоксикации можно определить, например, по интенсивности гипотермии (снижению температуры тела) или продолжительности сна после однократной инъекции этанола. «Как острое (разовое), так и хроническое введение этанола сказывается на двигательной активности, уровне тревожного и депрессивноподобного поведения. Со стороны ЦНС это, конечно же, нарушение процессов взаимодействия возбуждения и торможения, обусловленное изменениями в работе медиаторов головного мозга, таких как ГАМК (гамма-аминомасляная кислота, участвующая в цикле сна и отвечающая за гашение возбуждающих сигналов), дофамин, норадреналин, серотонин. При этом эффекты алкоголя в значительной степени контролируются на уровне ключевых элементов нейромедиаторных систем: транспортеров, ферментов метаболизма и рецепторов. Нас привлекает изучение участия серотониновой системы мозга в механизмах действия этанола, поскольку, с одной стороны, серотонин регулирует проявление многих видов поведения, как в норме, так и при патологии. А с другой стороны, уже не вызывает сомнения, что дисфункции серотониновой нейромедиаторной системы могут стать причиной развития алкоголизма», — рассказывает Дарья Базовкина. Для оценки изменений в поведении грызунов ученые применяют тесты. Уровень тревожности, как правило, исследуют в тестах «открытое поле», «темно-светлая камера», «приподнятый крестообразный лабиринт» (https://youtu.be/RDolS5kjvzM). В основе этих тестов лежит конфликт между желанием животного остаться в безопасном месте (преобладание тревожного типа поведения) или исследовать новое открытое или ярко освещенное (то есть потенциально опасное) пространство. Уровень депрессивноподобного поведения определяют в тестах «принудительное плавание» (Forced swimming test), «подвешивание за хвост» (Tail suspension test) и тесте на потребление сахарозы. В первых двух тестах фиксируется продолжительность замирания, которое исследователи ассоциируют с так называемым поведением отчаяния. Известно, что классические антидепрессанты снижают этот параметр поведения. Что касается потребления сахарозы у грызунов, то оно снижается при усилении депрессивноподобного поведения, что рассматривается как аналог ангедонии (отказ от удовольствий) при депрессивных расстройствах. Когнитивные способности и память исследуются в таких тестах, как, например, «водный лабиринт Морриса» и «распознавание нового объекта». В первом тесте животное ищет спрятанную под водой платформу на основании предыдущей памяти о ее местонахождении. Во втором тесте оценивается уровень предпочтения нового для животного объекта по сравнению с уже знакомым объектом. Пристрастие к алкоголю проверяют следующим образом: животным в течение нескольких дней или недель предоставляют для питья одновременно этанол определенной концентрации и воду. Поилки с водой и спиртом меняют местами, так как, по некоторым данным, у лабораторных грызунов может вырабатываться условный рефлекс на положение сосуда с предпочитаемой жидкостью. Предпочтение этанола, как правило, оценивают по доле выпитого этанола от общего объема потребленной жидкости (в процентах). Конечно же, для характеристики уровня предпочтения этанола у инбредных линий следует использовать так называемых интактных животных, то есть тех, которые раньше не были знакомы с алкоголем. Нейромедиатор серотонин — один из наиболее важных медиаторов мозга, он участвует в регуляции многочисленных функций ЦНС, таких как способность поддержания температуры тела, секреция гормонов, реакция на стресс, аппетит и жажду. А еще серотонин контролирует выраженность многих форм и нормального поведения, и расстройств психики (депрессии, тревожности, шизофрении, алкоголизма). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина в настоящее время являются препаратами первой линии, которые используются в качестве антидепрессантов. Постепенно накапливается всё больше данных об участии 5-НТ-рецепторов серотониновой системы мозга в механизмах аффективных расстройств и алкогольной зависимости. Одним из ключевых рецепторов является 5-НТ1А-рецептор, поскольку он не только вовлечен в развитие таких нарушений психики, как депрессия, тревожность, но и регулирует функциональную активность серотониновой нейромедиаторной системы по механизму обратной связи. «Длительное потребление алкоголя может привести к повышенной экспрессии гена 5-НТ1А-рецептора в области среднего мозга и, как следствие, снижению концентрации серотонина в синаптической щели (пространстве между нейронами, где происходит обмен нейромедиаторами) и развитию тревожного и депрессивного поведения», — отмечает Дарья Владимировна. Также ученые подтвердили участие других серотониновых рецепторов в эффектах алкоголя. К примеру, блокада 5-НТ3-рецепторов в мозге уменьшает у грызунов потребление этанола и снижает выраженность его действия на ЦНС. А стимуляция 5-НТ2А-рецепторов не только приводит к уменьшению предпочтения алкоголя, но и меняет выраженность депрессивноподобного поведения, обусловленного введением этанола. Еще одним важным элементом серотониновой нейромедиаторной системы является триптофангидроксилаза-2. Это ключевой фермент синтеза серотонина в мозге. У лабораторных мышей был обнаружен в гене триптофангидроксилазы-2 функциональный полиморфизм С1473G, включающий замену нуклеотидов, которая приводит к двукратному снижению активности этого фермента в мозге. Линии мышей можно разделить на две группы по активности триптофангидроксилазы-2: группу с низкой активностью фермента (мыши, гомозиготные по 1473G-аллелю, например линия CC57BR) и группу с высокой активностью фермента (мыши, гомозиготные по 1473С-аллелю, например линия С57Bl/6). Примечательно, что в дикой природе мыши с 1473G-аллелем не живут. В лаборатории нейрогеномики ФИЦ ИЦиГ СО РАН были получены две конгенные линии мышей B6-1473C и B6-1473G, отличающиеся разными аллелями гена триптофангидроксилазы-2 и, соответственно, активностью фермента синтеза серотонина. Исследователи показали, что эти линии различаются по выраженности межсамцовой агрессии, депрессивноподобного поведения и устойчивости к действию некоторых антидепрессантов. Кроме этого, острое введение этанола по-разному влияло на уровень тревожного поведения у мышей этих линий. «Таким образом, эти результаты являются еще одним неоспоримым доказательством важной роли фермента триптофангидроксилазы-2 в регуляции поведенческих реакций и их центральных механизмов», — подчеркивает Дарья Владимировна. Также для развития и нейропластичности мозга очень важен нейротрофический фактор BDNF (Вrain-derived neurotrophic factor), который тесно взаимодействует с серотониновой нейромедиаторной системой. Следует пояснить, что для ЦНС имеют большое значение оба: и зрелый BDNF, и его белок-предшественник proBDNF, однако эти белки различаются функционально. BDNF связывается преимущественно с тропомиозиновым тирозинкиназным В-рецептором (TrkB), и в результате запускаются положительные для нервной системы процессы, такие как рост и выживаемость нейронов. В то же время предшественник proBDNF обладает противоположными функциями: он связывается с р75-рецептором, что может инициировать апоптоз (гибель клеток) в мозге. В последние годы активно изучается участие сложного комплекса, включающего BDNF, proBDNF и их рецепторы, в механизмы развития алкогольной зависимости. Например, есть данные о том, что мыши с генетически обусловленным сниженным содержанием BDNF в мозге проявляют повышенное влечение к этанолу. Также на животных было показано, что при длительном потреблении этанола содержание BDNF и его рецептора TrkB в гиппокампе снижается, а рецептора p75, опосредующего действие proBDNF, напротив, повышается. Это означает, что алкоголизация приводит к активации апоптотических процессов и нейродегенерации, которые сопровождаются негативными изменениями в поведении. В лаборатории нейрогеномики поведения ФИЦ ИЦиГ СО РАН особенное внимание придается изучению роли взаимодействия BDNF и серотониновой системы мозга в регуляции эффектов алкоголя. Так, было показано, что у мышей инбредной линии C57BL/6 длительное потребление этанола привело к росту активности триптофангидроксилазы-2 и повышению уровней белков proBDNF и р75 в среднем мозге, — структуре, где, собственно, происходит основной синтез серотонина. Примечательно и то, что мыши линии B6-1473G (с пониженной активностью триптофангидроксилазы-2) оказались более чувствительны к длительному действию этанола на уровне экспрессии генов, отвечающих за нейропластичность и выживаемость нейронов, по сравнению с мышами линии B6-1473C (с нормальной активностью фермента синтеза серотонина). Эти факты красноречиво свидетельствует об участии взаимодействия серотониновой системы мозга и BDNF в механизмах действия этанола. Ученые из ФИЦ ИЦиГ СО РАН показали у мышей «депрессивной» и «недепрессивной» линий различное влияние хронической алкоголизации на паттерны экспрессии белков BDNF и его предшественника proBDNF в префронтальной коре и гиппокампе, структурах мозга, которые вовлечены в развитие аффективных расстройств. У животных с генетической предрасположенностью к депрессивноподобному поведению хроническая алкоголизация приводит к повышению уровня белка proBDNF в коре, в то время как у «недепрессивных» мышей длительная алкоголизация приводит к снижению уровня BDNF в гиппокампе. Исходя из того, что известно о функциях зрелого BDNF и его белка-предшественника, можно предположить, что длительная алкоголизация запускает апоптотические и нейродегенеративные процессы в мозге у мышей с предрасположенностью к депрессивноподобному поведению и снижает интенсивность важного для нейропластичности фактора — BDNF-зависимого нейрогенеза у «недепрессивных» животных. Мария Фёдорова Схема из открытых источников, фото Александры Федосеевой Источник: www.youtube.com Комментарии: |
|