Болевой порог у рыжих повышен из-за активности опиоидных рецепторов

Потеря функции рецептора меланокортина 1, характерная для мышей и людей с рыжими волосами, связана с нарушенным синтезом проопиомеланокортина (ПОМК) в меланоцитах. Сниженная концентрация одного из продуктов ПОМК — ?-MSH — приводит к разбалансировке меланокортинового и опиоидного сигнальных путей и повышенной активности последнего.

Известно, что у людей и мышей с рыжими от природы волосами повышены болевой порог и чувствительность к опиоидным анальгетикам. Ученые из США и Венгрии провели серию экспериментов на мышах и описали молекулярные механизмы, лежащие в основе измененной чувствительности к боли.

Рыжий цвет волос и у людей, и у мышей обусловлен нефункциональными вариантами аллелей, кодирующих рецептор меланокортина 1 (MC1R). Рецептор экспрессируется в меланоцитах.

В работе ученые использовали линию мышей Mc1re/e (в статье их называют «рыжими»). У этих мышей функция MC1R подавлена из-за мутации сдвига рамки считывания, вызывающей преждевременную терминацию трансляции. Мыши покрыты рыжей шерстью и воспроизводят черты, характерные для рыжеволосых людей (в том числе синтез феомеланина и невозможность загорать под ультрафиолетовым излучением). Ученые работали и с другими линиями мышей, различными по количеству меланоцитов и нокаутными по компонентам меланокортинового и опиоидного путей.

Мыши Mc1re/e демонстрировали значительно более высокие ноцицептивные пороги в ответ на давление и температурное воздействие, чем мыши с генотипом Mc1r дикого типа. При этом не имело значения, белого или черного цвета были контрольные мыши, то есть регуляция ноцицепции через MC1R не зависит от синтеза пигмента. Сравнивая восприимчивость к боли у мышей с нормально работающим MC1R и различным количеством меланоцитов, авторы обнаружили, что наивысший болевой порог демонстрируют мыши, у которых меланоцитов нет вообще. Это значит, что меланоциты модулируют ноцицепцию независимо от MC1R. При этом экспрессия рецептора в других клетках не влияла на восприятие боли.

Мутации в Mc1r нарушают синтез проопиомеланокортина (ПОМК) в меланоциах. ПОМК — это прогормон, предшественник эндогенных опиоидных пептидов. В плазме рыжих мышей снижены уровни продуктов ПОМК — меланоцитстимулирующего гормона ?-MSH (компонент меланокортинового пути) и ?-эндорфина (агонист опиоидных рецепторов). Повышение болевого порога у рыжих мышей не зависело от ?-эндорфина, но могло зависеть от других лигандов опиоидных рецепторов, уровни которых не меняются при генотипе Mc1re/e. При этом введение аналога ?-MSH снижало болевой порог в дозозависимой манере, то есть ?-MSH работает как антагонист опиоидных рецепторов. Это означает, что изменения ноцицепции опосредованы не MC1R, а иным рецептором ?-MSH.

В дальнейших экспериментах ученые показали, что порог ноцицепции определяется балансом между ?-опиоидным рецептором OPRM1 и рецептором меланокортина 4 (MC4R). Фармакологическое ингибирование OPRM1 и введение агониста меланокортина восстанавливали ноцицептивный порог у рыжих мышей. Регуляция ноцицепции при нарушении баланса OPRM1/MC4R происходила в центральной нервной системе.

Таким образом, у рыжих мышей и, возможно, у рыжеволосых людей сокращается уровень ?-MSH из-за дефицита ПОМК. Это приводит к даунрегуляции MC4R-сигналинга. В результате на передний план выходит опиоидный сигналинг и происходит анальгезия за счет работы ?-опиоидного рецептора.

«Наша работа продолжается. Мы сфокусированы на выяснении, как дополнительные кожные сигналы регулируют боль и опиоидный сигналинг. Глубокое понимание этих путей может дать новые стратегии модулирования боли», — говорит один из ведущих авторов Лайош Кемени, научный сотрудник отделения дерматологии в Массачусетской больнице общего профиля.

Комментарии: