ВАКЦИНА ОТ КОРОНОВИРУСА НЕ ВОЗМОЖНА! ИЛИ ФЕНОМЕН АНТИТЕЛ-ЗАВИСИМОГО УСИЛЕНИЯ ИНФЕКЦИИ.

Сейчас, когда десятки компаний по всему миру ведут разработку вакцины от коронавируса, a некоторые из них уже начали клинические исследования на людях, минуя стадию испытания на животных, самое время задаться вопросом: а возможно ли вообще создать вакцину против коронавируса? Чтобы на него ответить, нам нужно познакомиться с феноменом "антитело-зависимого усиления инфекции".

Феномен антитело-зависимого усиления инфекции (ADE) — явление, при котором связывание вируса с cубоптимальными нейтрализующими или не нейтрализующими антителами вызывает его проникновение в иммунные клетки инфицируемого организма и вирусную репликацию. Феномен был описан Хоуксом в 1964 году. Он обнаружил, что в присутствии специфических антител некоторые вирусы размножаются быстрее. Впоследствии было показано, что когда антитела, которые не нейтрализуют вирус в достаточной степени, присоединяются к вирусным частицам, это приводит к более эффективному заражению клеток, и, как следствие, к усиленной репликации вируса и патогенности. Впоследствии этот феномен наблюдался для многих других вирусов.

Семейство коронавирусов включает себя 40 вирусов, из них 7 вирусов способны заражать людей. Из этих семи, четыре вируса (229E, NL63, OC43, HKU1) вызывают простуду, и ответственны за 10-15% случаев простудных заболеваний. 229E и OC43 были открыты в 60-х, еще один (NL63) был впервые обнаружен в 2004 году в Нидерландах, а последний (HKU1) в 2005 году в Гонконге.

Пятый коронавирус (SARS) был ответственен за эпидемию атипичной пневмонии в 2002 году, которая началась в Китае, а шестой (MERS) был ответственен за эпидемию ближневосточного респираторного синдрома, которая началась в 2012 году в Саудовской Аравии. Седьмой вирус (SARS-CoV-2) ответственен за текущую пандемию 2020 года.

Коронавирус SARS на начальной стадии инфекции не заражает макрофаги (иммунные клетки). Но когда иммунная система начинает вырабатывать антитела против вируса, они помогают вирусу проникнуть в макрофаги, что приводит к более тяжелой инфекции.

Работа над вакциной от коронавирусов усиленно ведется с начала эпидемии SARS. В исследовании 2006 года вакцина от коронавируса SARS была эффективна для молодых мышей. Но у старых мышей, которых привили от SARS, а затем заразили, вакцинация привела к иммунной патологии легких. Иммунная патология наблюдалась с различными типами вакцин (с алюминием и без него), и была вызвана уклоном иммунной системы в Th2. Такие же результаты были получены в исследованиях 2011 и 2012 года с несколькими типами вакцин. Иммунная патология легких наблюдалась и в преклинических испытаниях вакцины на хорьках и обезьянах. В исследовании 2008 года, прививка от коронавируса SARS привела после заражения к тяжелой пневмонии. В канадском исследовании 2004 года, у привитых от коронавируса SARS хорьков, которых впоследствии заразили коронaвирусом, наблюдалось значительно более тяжелое воспаление печени (гепатит), по сравнению с непривитыми хорьками.

Все эти неудачи в испытаниях приписываются феномену антитело-зависимого усиления инфекции. ADE был обнаружен также в нескольких исследованиях in vitro. Например, в китайском исследовании 2007 года, вакцина от коронавируса SARS показала хорошие результаты на животных, но на человеческой клеточной линии вакцина привела к усиленному заражению клеток. Эти результаты были подтверждены и в других исследованиях.

Иммунная патология, которая вызывается вакцинами от SARS наблюдалась с различными типами вакцин (на основе целого вируса, субъединичных вакцин), с различными методами инактивации вируса, и с различными субстратами, на которых выращивается вирус. Похожая картина наблюдалась с коронавирусом MERS в исследовании 2016 года. Вакцина приводила к иммунной патологии легких у мышей при заражении коронавирусом.

В исследовании 2017 года, у привитых от коронавируса MERS кроликах наблюдалось усиленное воспаление легких. А когда незараженным и непривитым ранее кроликам перелили кровь привитых кроликов, у них тоже наблюдалось такое же усиленное воспаление легких при встрече с инфекцией.

Клинические испытания первой фазы для вакцины от SARS проводились на людях, и вакцина была признана эффективной и безопасной. Но в них участвовали только молодые люди, исследования безопасности были краткосрочные, а вместо эффективности проверялась иммуногенность (т.е. выработка антител).

Феномен ADE наблюдается и для кошачьего коронавируса (который, кстати, не встречался до конца 1950-х). В британском исследовании 1990 года, котята, которых привили рекомбинантной (генно-модифицированной) вакциной от коровьей оспы (в которую встроили белок коронавируса), умирали быстрее от кошачьего коронавируса, по сравнению с котятами из контрольной группы, которых привили диким штаммом коровьей оспы (8 дней против 29 дней). 40% котят из контрольной группы выжили, тогда как в группе привитых рекомбинантной вакциной выживших не было. У привитых котят наблюдались многочисленные повреждения в мозге, печени и селезенке.

В венгерском исследовании 2013 года вакцина была эффективна для кошек, выращенных в стерильных условиях. Но когда ее проверили на обычных кошках, она приводила к "синдрому ранней смерти". Как и в предыдущем исследовании, привитые умирали от инфекции быстрее, чем непривитые. Более тяжелое течение болезни и синдром ранней смерти у привитых кошек был обнаружен и в других исследованиях.

Патогенез заболеваний SARS и COVID-19, по мнению авторов некоторых работ, связан с ADE, проявляющемся в инфекции макрофагов, В-клеток и моноцитов. Авторы работ считают, что эта инфекция является ключевым шагом в развитии болезни и её эволюции от лёгкой формы до тяжёлой с критическими симптомами. ADE может объяснить наблюдаемое нарушение регуляции иммунитета, включая апоптоз иммунных клеток, способствующий развитию Т-клеточной лимфопении (лимфоцитопении) , воспалительный каскад с накоплением макрофагов и нейтрофилов в лёгких, а также цитокиновый шторм.

Динамика производства IgG антител нацеленных на S-белок у больных SARS

В пользу того, что антитела к S-белку могут вредить пациентам, вызывая ADE, говорят и следующие наблюдения сделанные на небольшой группе пациентов из шести человек, три из которых выздоровели, а три умерли. Сравнительный анализ специфического гуморального ответа показал, что у пациентов, умерших от SARS-CoV-1 инфекции, нейтрализующие антитела к S-белку вырабатывались значительно быстрее, чем у выздоровевших людей. Так было выявлено, что на 15-й день заболевания у пациентов, впоследствии умерших, титр антител к S-белку был значимо выше, чем у тех, кто впоследствии выздоровел. При этом хотя титр нейтрализующих антител в течение заболевания у пациентов, впоследствии умерших, рос быстрее, по сравнению с титром, у впоследствии выздоровевших пациентов, он также быстрее падал. В то же время, у пациентов, которые впоследствии выздоровели, титр антител увеличивался медленнее, но вырастал до более высокого уровня и дольше держался на этом уровне. Такая динамика изменения титров антител была характерна как для IgM, так и IgG антител. Можно предположить, что у пациентов, впоследствии умерших, развилось антителозависмое усиление вирусной инфекции в тяжелой форме и быстрая выработка антител к S-белку, которые не могли нейтрализовать вирус, способствовала этому. Возможно, замедленный рост титра способствовал выработке антител с более высокой константой связывания, соответствующей более прочным комплексам антиген-антитело, с афинностью и авидностью достаточной для нейтрализации вируса. Значимое превышение уровня антител у тяжелых больных по сравнению с не тяжелыми наблюдалось и на выборке из 325 пациентов в другой работе. Такие же данные получили и другие исследователи на выборке из 347 больных SARS. Более того, было обнаружено, что у пациентов, впоследствии умерших, антитела появлялись раньше всего.

Именно феномен ADE и является основной причиной невероятного роста смертности (в 12 раз) от коронавируса в тотально привитом Израиле.

Источник: vk.com

Комментарии: