О КИТАЙСКОЙ ВАЗЕ И СЕРДЦЕ КОЩЕЯ, ИЛИ НЕУМОЛИМОЕ СТАРЕНИЕ И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЙ РОСТ КЛЕТОК

В последние годы при изучении генома человека сделано несколько эпохальных открытий, касающихся связи молекулярных механизмов старения и злокачественного перерождения. Они свидетельствуют о том, что естественное старение «защищает» нас от рака. 

Статуя Клеопатры. Эрмитаж. Царица Египта применяла всевозможные ухищрения, чтобы остаться молодой.

Сандро Боттичелли. «Рождение Венеры». Около 1486 года. Флоренция. Галерея Уффици. Венерой римляне звали греческую богиню Афродиту, выходящую из моря каждый раз юной.

Ваза из слоновой кости XVIII века. На ней много сцен в саду богини Си-ванму, дарующей людям вечную молодость. Аукционный дом «Гелос».

Молекула диметилсульфоксида содержит две метильные группы CH3, соединённые с серой, к которой «подцеплен» кислород.

Нарушение целостности теломерных повторов приводит к синдрому преждевременного старения. Теломераза, открытая Элизабет Блэкберн, защищает теломерные повторы. На фото: теломеры — концы хромосом выделены красным.

Нуклеазы — ферменты, расщепляющие нуклеиновые кислоты, — принимают участие во многих важнейших процессах организма, в том числе в укорачивании теломер. Длина теломер уменьшается с каждым делением клетки.

Будучи в Гонконге, я забрёл на Голливуд-роуд в один из многочисленных в том районе антикварных магазинчиков — в витрине моё внимание привлекла удивительно тонкой резьбы ваза из слоновой кости. Табличка рядом с вазой, рассчитанная явно на туристов, гласила, что изображённая на ней луноликая красавица, богиня Запада Си-ванму, безраздельно правила в райском саду бессмертных у подножия горы Кунлунь. Греческие боги поддерживали своё бессмертие амброзией и нектаром, а Си-ванму дарила вечную молодость с помощью волшебного снадобья из персиков, росших в саду.

Люди с древности знали и помнили о благотворном действии плодов растений и их цветов на нашу бренную плоть. Как не вспомнить кастильскую королеву Изабеллу, отправившую Колумба на поиски Индий. Один из преданно служивших ей идальго обещал для своей госпожи найти некое древо вечной молодости, под кроной которого бьёт волшебный источник «Фонтана ювенилиа».

Греческая богиня любви Афродита (римляне называли её Венерой) выходила из пены волн у кипрского острова Пафоса каждый раз юной. Великая египетская царица Клеопатра боролась за вечную молодость. Она любила вести диспуты с александрийскими философами и призывала их пить отвар хвои знаменитого ливанского кедра: «Посмотрите на вечнозелёные растения, и вы поймёте секрет вечной молодости». Сама она принимала молочные ванны и пила растворённый в винном уксусе жемчуг (наверное, так она пополняла недостаток кальция, от которого зависели красота волос и ногтей).

Средневековые алхимики помимо философского камня искали также эликсир молодости (как и Мефистофель) в питьевом золоте «Аурум потабиле».

У древних китайских мудрецов даосов секрет долгой жизни был таков: мало есть и ещё меньше терять семя. В том же Гонконге в прошлом году я видел по телевизору церемонию ежегодного торжественного обеда, даваемого в честь городских долгожителей. Самому старому жителю бывшей британской колонии Чан Чи стукнуло 107 лет. «Я не знаю, почему я прожил так долго, — говорил Чан.

— Вполне возможно, что это как-то связано с полным отсутствием секса, от которого я отказался после тридцати. Я не очень-то привередлив в еде, хотя не ем жирного». Чан готов бросить курить в связи с выходом закона, запрещающего курение в общественных местах.

Угасание жизнедеятельности регулируется на генном уровне. О чём свидетельствуют синдромы очень редкой болезни прогерии, или преждевременного старения, когда дети к 10—13 годам становятся полными стариками. Именно изучая эту болезнь, мы сможем исследовать и механизмы старения. Сейчас известны уже несколько генов, мутации которых ведут к развитию синдрома. Ещё одна мутация затрагивает ген ламина — белка, входящего в состав ядерной оболочки. Одним из самых последних открытий является выявление у 15-летнего мальчика прогерической мутации в этом белке, приводящей к синдрому пигментной ксеродермы (повышенной чувствительности к ультрафиолетовому излучению).

К редкому заболеванию — атаксии-телеангиэктазии с проявлениями преждевременного старения и повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению приводит и мутация гена АТМ ( от англ. Ataxia-Telangiectasia Mutated).

Ещё один ген, связанный с преждевременным старением, получил название в честь греческой богини судьбы Клото, прядущей нить человеческой жизни. При выключении гена klotho наблюдается ускоренное старение ген-модифицированных мышей, характерными проявлениями которого являются, в частности, атеросклероз и остеопороз.

Журнал «Сайенс» сообщил в 2005 году, что внесение дополнительных копий нормального гена klotho почти на 20—30% увеличивает продолжительность жизни мышей.

Особый интерес представляют ферменты теломеразы, способные «наращивать» теломеры — концевые участки хромосом. Гены теломераз в норме выключены, поэтому теломеры с каждым клеточным делением уменьшают свою длину. По достижении критической длины клетка получает сигнал на самоуничтожение (запрограммированную смерть). Учёные уже давно попробовали внести дополнительные копии гена теломеразы в геном мышей, и действительно это продлило их жизнь.

В 1998 году газеты и телевидение были заполнены рекламой одной американской компании, предлагавшей за определённую плату «лечение» с помощью теломераз под наблюдением врачей солнечного штата Калифорния. Утверждалось — омолодившиеся пенсионеры могут жить до 250 лет. Нелепость предложения состояла в том, что к тому времени было известно — примерно в 90% случаев раковых опухолей человека теломеразы активированы!

Но это события уже из прошлого. Обратимся, наконец, к сути самых последних новостей в области изучения старения и поисков генов, влияющих на рост раковых клеток. Одно из главных открытий во всё ширящейся области исследований: естественное старение клетки защищает её от злокачественного перерождения. Многие гены, так или иначе влияющие на продолжительность жизни организма, мутируя, превращаются в раковые, или онкогены. Это доказали в прошлом году на примере гена ATM (о нём мы говорили выше) сотрудники Института биологии рака в Копенгагене в сотрудничестве с учёными Афинского университета. Увеличивая число разрывов в ДНК, исследователи тем самым активировали этот ген, что привело, с одной стороны, к «омоложению» клеток, а с другой — к увеличению размера опухолей в эксперименте и их метастази-рованию. Вслед за статьёй исследователей в журнале «Нейчур» были опубликованы результаты работы итальянцев из миланского Института молекулярной онкологии. В них подчёркивалось, что старение действительно «подхлёстывается» геном АТМ, ответственным за «починку» ДНК, который при поломке в мутантной форме вызывает опухоли. Результаты были подтверждены и в институте Вистар в Филадельфии.

И ещё одно открытие, связанное со злокачественным ростом, пришло с совершенно неожиданной стороны. В течение долгих десятилетий учёные пытались выделить и поставить себе «на службу» таинственные стволовые клетки, о которых в последнее время так любят посудачить средства массовой информации и назойливо кричит реклама (стволовыми клетками там и не пахнет, речь идёт об обычном абортивном материале — вот почему столько печальных сообщений о значительном вреде, нанесённом в основном женщинам при косметических процедурах). Чаще всего ущерб здоровью связан именно с генетическими дефектами в самих этих клетках. В идеале учёные хотели бы научиться выделять стволовые клетки данного индивидуума, чтобы с помощью ген-модификации «исправить» их, после чего ввести обратно. Но пока до этого довольно далеко, а вот в области изучения рака сделано значительное открытие, заключающееся в выделении стволовых клеток опухолей, в частности мозговых опухолей (глиом), и клеток, вызывающих лейкемию (в последнем случае мышей даже удалось вылечить).

Оказалось, что стволовых раковых клеток очень мало, но они обладают огромным потенциалом к делению, что делает здоровые клетки явно неконкурентоспособными в плане сдерживания опухолевого роста (они размножаются медленно). Облучение стимулирует разрывы ДНК в стволовых клетках, что в ещё большей степени активизирует всё тот же ген ATM, и раковые клетки оказываются вовсе не чувствительными (резистентными) к лучевой терапии. Порочный круг замыкается, и разорвать его не удаётся.

Печатные издания заполнены рекламой всякого рода сомнительных средств от рака. К сожалению, подобное возможно только на фоне кажущегося бессилия врачей перед злокачественными образованиями. В принципе онкологи уже хорошо представляют себе, что нужно делать, чтобы справиться с опухолевыми клетками. Для этого к ним надо подобраться, как к смерти Кощея, которая в игле, а игла в яйце.

Рак уязвим в своей ДНК, которая «прячется» в ядре клетки. В распоряжении врачей есть уже десятка два действенных средств, однако никто пока не знает, как доставить их в ядро. Дело в том, что поры ядерной оболочки прочно закрыты мощными белковыми комплексами, не пускающими ничего чужеродного внутрь. К тому же раковые клетки имеют в своей оболочке другие не менее действенные протеины, которые выводят из цитоплазмы клетки различные токсические вещества. Недаром ген, кодирующий эти «выводящие» белки, получил название Mdr — сокращение от английского выражения Multi-Drug Resistance (мультилекарственная резистентность). Именно этот белок, обеспечивая вывод токсинов из убиваемой химиотерапией раковой клетки, «виновен» в устойчивости к лечению.

В 1971 году учёные в поисках противораковых средств обратили внимание на диметилсульфок-сид (ДМСО) — хорошо известный в химии «универсальный» растворитель. Оказалось, что это вещество, уже используемое в медицине как противовоспалительное средство, обладает свойством тормозить рост опухолевых клеток, блокируя активность теломеразы. Изучая механизмы действия ДМСО, исследователи нашли ещё более активное противоопухолевое соединение — SAHA (Vorinostat). Оно подавляет активность гистоновых деацетилаз — ферментов, непосредственно регулирующих активность генов.

Так близко к воздействию на раковые гены подбираться ещё не удавалось никому! Недавно в США официально одобрено использование SAHA при лечении кожной формы злокачественной лимфомы. Вещество показало свою активность при лечении не только рака крови, но и так называемых плотных опухолей.

Заметим также, что в геноме человека на сегодня уже выявлено около двух десятков различных генов, ответственных за синтез деацетилаз. Постепенно становятся известны структура и функции этих важнейших ферментов, что позволяет разрабатывать более сильные их блокаторы. Читая подобные сообщения, хочется верить, что ныне живущее поколение ощутит благотворное воздействие геномного подхода в борьбе не только с опухолями, но и с неприятностями, связанными с неумолимым старением... Но и оно всё же не так трагично. Не всё определяется генами. Правильный образ жизни замедляет старение без риска развития рака. Меньше есть, больше двигаться, защищаться от активных кислородных радикалов. Ещё великий Гёте сказал:

В каждом возрасте дано вам
То, в чём мудрый счастье видит, [...]
Радость жизни полной мерой
С жизнелюбом пить мы будем.

Подробности для любознательных

ТЕЛОМЕРЫ - «ХВОСТЫ» ХРОМОСОМ

Недавно, в 2007 году, в издательстве массачусетского технологического института вышла объёмистая книга «Элизабет Блэкберн и история теломер: дешифровка концов ДНК». Её автор, биолог и журналистка Кэти Брэйди, описала открытие строения и роль концевых структур хромосом — теломер (см. «Наука и жизнь» № 12, 2001 г.). В 30-е годы прошлого века будущие нобелевские лауреаты Барбара Клинток и Герман меллер, работавший, кстати, по приглашению Н. И. Вавилова и в Советском Союзе, открыли, что концы нормальных хромосом защищают их от нежелательной «эрозии» и слияния-«слипания» с другими хромосомами.

Много позже было открыто, что «эрозия» концов может приводить к «перескоку», или переносу, концевых участков на другую хромосому, что порождает так называемую удлинённую «филадельфийскую хромосому». Её появление у детей может вызвать лейкоз. Было также открыто и явление «хрупкой» (fragile) половой женской Х-хромосомы с обломанным концом. Дети, унаследовавшие такую хрупкую хромосому, довольно часто страдают от умственной отсталости, поскольку в X-хромосоме расположены многочисленные «гены ума», отвечающие за развитие интеллекта.

Главная героиня книги — Элизабет Блэкберн ещё студенткой хотела понять, как работают живые организмы. Благодаря своим усилиям она стала президентом Общества клеточной биологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Родилась Элизабет, однако, на далёком острове Тасмания вторым ребёнком в многодетной семье. Родители были врачами, вполне возможно, что семейная среда повлияла на её незаурядные способности к химии и биохимии.

Эти качества и интерес к фундаментальным наукам привели Элизабет в Кембридж (Великобритания), где она занялась секвенированием — чтением последовательностей ДНК в лаборатории дважды нобелевского лауреата Фрэда Сэнджера. Благодаря успехам, достигнутым Блэкберн в работе, на неё обратили внимание за океаном. Так она оказалась в знаменитом Йельском университете, в лаборатории Томаса Чеха, удостоенного Нобелевской премии за открытие ферментативной активности... РНК! (См. «Наука и жизнь» № 2, 2004 г.) Открытие Чех сделал, изучая древнее теплолюбивое простейшее «Тетрахимена термофила» (Tet-rahymena thermophila) — одноклеточное, обитающее в горячих источниках. Оказалось, что теломеры хромосом тетрахимены эволюционно очень древние и практически неизменны повторяющимися — тандемными — последовательностями молекул ДНК с высоким содержанием гуанина, одного из четырёх азотистых оснований. Элизабет в 1976 году уточнила, что повторы структуры хромосом тетрахимены ещё богаче цитозином, другим из четырёх оснований ДНК, однако коллеги практически не обратили внимания на это открытие, поскольку тетрахимена считалась эдаким «извращенцем» среди биологических организмов.

И тем не менее исследовательница не сдалась. Через десять лет она публикует в престижнейшем журнале «Селл» статью, в которой описала своё важнейшее открытие — теломеразу, то есть фермент, который необходим для восстановления убывающих в течение жизни теломер.

Дело в том, что с каждым делением клетки длина одноцепочного конца хромосомной ДНК уменьшается на определённое количество оснований. При образовании половых клеток фермент обратная транскриптаза достраивает нормальную длину теломерной ДНК на матрице РНК! В этом и состоит функция теломеразы. До открытия теломераз никто не мог себе и представить, что древнейший механизм может сохраниться в клетке эукариот, то есть организмов, имеющих клеточное ядро.

Обратная транскриптаза была известна с 1970 года, однако учёные полагали, что этот фермент есть только у ретровирусов, известнейшим представителем которых является вирус СПИДа. С помощью транскриптазы ВИЧ «переводит» свою РНК в копию ДНК, которую затем встраивает в геном лимфоцита Т-хелпера, что мешает ему запустить иммунный ответ (см. «Наука и жизнь» № 6, 1985 г.). Теломераза же достраивает цепь теломерной ДНК до нужной длины.

За прошедшие более чем 20 лет учёные сумели разобраться с теломерами во всей их сложности. Именно они отвечают за целостность ДНК. Исследователи обнаружили комплекс белков, который поддерживает целостность теломер. Важнейшие: белок танкираза и РОТ — «протектор» теломеры. При нарушении этого комплекса и возникает синдром Вернера (прогерия) и ATM — атаксия-телеангиэктазия, а также ломается механизм «починки» ДНК, что крайне нежелательно. ATM и РОТ, в частности, необходимы для начала сигнального каскада, передающего в ядра клеток информацию о повреждениях ДНК. Оба протеина блокируют «прогресс», то есть поступательное развитие клеточного цикла в направлении деления и так называемый циркадный ритм смены сна и бодрствования, активации и торможения.

В 2005 году сотрудники Национального исследовательского центра в мадриде установили, что уровень теломеразной активности и длина теломер влияют на функциональную активность и мобилизацию эпидер-мальных стволовых клеток в волосяных фолликулах. Вполне возможно, что облысение, по крайней мере в некоторых случаях, связано с локальным укорочением теломер, приводящим к снижению способности к делению стволовых клеток. Известно также, что экспериментальные животные и дети, страдающие от прогерии, прежде всего теряют волосы. Из-за нарушения специфического белка, входящего в теломеру, может возникать и наследственное заболевание дискератоз кожи.

Источник: www.nkj.ru

Комментарии: