Трансляционный ландшафт сигнализации mTOR управляет инициацией рака и метастазированием

Сергей Боев

Известная поговорка гласит, что с возрастом человек умнеет, так как к нему приходит мудрость. Впрочем, я больше уверен в правильности другого выражения: "В 30 лет ума нет - и не будет". Увы, чаще всего возраст приходит в компании с различными недугами, которые настолько портят человеку существование, и занимают все его мысли, что ни о какой-то приобретенной мудрости речь уже не идет. Её бы остатки не растерять ?

Качество жизни любого человека, неуклонно падает с возрастом и, чем раньше вы вспомните третью поговорку - "Кто не курит и не пьёт, тот здоровеньким помрёт", тем теоретически будете комфортнее дряхлеть.

На сегодня основными причинами старения считаются две напасти из девяти (см. фото, где все 9 главных причин старения и борьба с ними). Первая напасть – это повреждения ДНК, вызванные постоянным циклом агрессивного кислорода или окислительного стресса (поэтому-то так популярны различные антиоксиданты среди адептов здоровой жизни). Вторая – угнетение питательными веществами AMPK * и активация mTOR** (англ. Target Of Rapamycin – «мишень рапамицина млекопитающих»).

Постараюсь объяснить простыми словами, что за "звери" эти самые ферменты, как их "укротить" и тем самым повысить качество вашей жизни и срок её отбывания на Земле.

Важнейший фермент mTOR регулирует синтез многих белков, в том числе тех, которые связаны с ростом клетки и ее размножением. Излишняя активация работы mTOR приводит к бесконтрольному делению клеток и превращению их в раковые. Чрезмерная активность TOR ускоряет старение, а его блокирование продлевает жизнь дрожжей, червей, мух и мышей.

Простыми словами, молекула mTOR - это что-то вроде прораба на этапе строительства клеток любого организма. Если есть строительный материал в виде аминокислот и энергия, то прораб mTOR командует строить, расти и размножаться (очевидно, что с таким разнообразием видов раковых заболеваний mTOR перестарался).

А при перебоях в подаче сырья активность mTOR падает (например, во время голодания или разгрузочных дней) - во время метаболических застоев строить не из чего и mTOR приказывает клетке немедленно остановить строительные работы.

Нормальная работа mTOR регулирует, прежде всего, рост клетки и ее размножение. Это процессы очень тонкие, можно сказать «балансирующие на лезвии бритвы». Малейший перекос в одну из сторон может привести к ускоренному старению, а в другую — к бесконтрольному размножению клеток и развитию раковой опухоли. Поэтому, как слишком слабая, так и слишком «рьяная» работа mTOR очень опасна для организма.

В частности, наблюдается чрезмерная активность mTOR практически во всех случаях опухолей простаты и при ряде других раков. Судя по результатам экспериментов, метастазирование в большой степени зависит от mTOR, и потому ингибирование этого белка оказывается весьма полезным при лечении раковой опухоли. Например, на ранних стадиях развития рака у мышей ингибирование деятельности "прораба" клеточного строительства mTOR вдвое снижал размеры предраковых разрастаний ткани – видимо, за счет уменьшения размножения клеток и огромного (в десять раз!) увеличения уровня апоптоза - запрограммированного клеточного самоубийства (ссылка на исследование) https://www.nature.com/articles/nature10912

Исключительная роль фермента AMPK в аутофагии (это "уборка хлама" на клеточном уровне) и увеличении продолжительности жизни подтверждена многочисленными исследованиями.

В последние годы AMPK признана ключевым регулятором энергетического баланса как на клеточном уровне, так и на уровне всего организма. Участие в многочисленных сигнальных каскадах позволяет AMPK эффективно управлять энергетическими процессами для поддержания гомеостаза в стрессовых условиях.

Не смотря на зловещее название аутофагия («ауто» (само) и «фагия» (поедание) – клетки используют аутофагию для благих целей – уничтожения образовавшегося в ней «мусора» прежде, чем он станет достаточно токсичным, чтобы их погубить. Фермент киназа (AMPK) является эволюционно сохраненным сенсором внутриклеточной энергии, активируемым в ответ на низкий уровень питательных веществ и стресс.

Недавнее открытие показало, что нарушения как в сигналинге AMPK, так и в аутофагии приводят ко множеству возрастных заболеваний, включая диабет 2 типа, рак и недуги типа старины Альцгеймера или Паркинсона.

Самый простой способ активировать AMPK и почувствовать себя дрозофилой или подопытной мышью p:) – это купить грамм сто экстракта берберина за US $10,30 на Ебей и проверить на себе обещаемую пользу, искренне веря, что для здоровья надо что-то принимать, а не воздерживаться от чего-то. Например, я купил индийский берберин, так как я уже давно покупаю разные снадобья именно там. В аптеках РФ втридорога (30 таблеток - от 100 рублей) продают и отечественные таблетки с берберином, наштампованные из дешевой индийской или китайской субстанции, так что выбор есть.

В инструкции к отечественному аптечному препарату указано, что берберин - желчегонное средство (холекинетик), обладает отрицательным хронотропным и гипотензивным действием, стимулирует родовую деятельность. Показания - хронический реактивный гепатит; гепатохолецистит; холецистит; холелитиаз.

Берберин и его экстракты также обладают противоязвенным действием, но они используются в России только для лечения печени, причем утверждается, что он может стать неплохой альтернативой желчи медведя.

Невзрачное растение Коптис китайский "Rhizoma Coptidis", в котором содержание берберина в несколько раз выше, чем в самом барбарисе, есть один из главных биоактивных компонентов натуральной китайской медицины. Первое упоминание о Коптисе есть в Каноне травоведения Священного земледельца («Шэнь-нун бэнь цао цзин») — древнейшей в мире фармакопеи Китая, в которую вошло описание 365 (по количеству дней в году) лекарственных средств.

Легенда приписывает создание Канона 5 или 6 тысяч лет назад императору Шень Нун, прозванному современниками «Мудрецом медицины», «Одним из Трех Великих», «Царем лекарств», «Божественным Земледельцем».

Традиционная китайская медицина считает берберин «горьким» на вкус и «прохладным» по своей природе, он регулирует меридианы сердца, печени, желудка и толстой кишки. Предназначен для очищения от «жары» и иссушения «сырости» в организме.

Современные исследования показали, что корневища коптиса обладают сильным антибактериальным действием на стафилококки, стрептококки, пневмококки, холерный вибрион, бактерии дизентерии, бруцеллез и туберкулез. При использовании в малых дозах берберин коптиса стимулирует сердце, повышает его сократимость и увеличивает коронарный кровоток. Он также может противостоять аритмии и снизить потребление кислорода миокардом.

Цитатка из исследования «Берберин как природный препарат для борьбы со старением и связанными со старением заболеваниями»:

- «Недавно сообщалось, что берберин увеличивает продолжительность жизни и ослабляет преждевременное старение клеток у дрозофил. Было обнаружено, что берберин, коптизин, пальматин и ятроризин оказывают благотворное влияние на гиперлипидемию, гипергликемию и гипертонию, связанные со старением. Механизм этих эффектов включает в себя множество клеточных ферментов и сигнальных путей, включая антиокисление, активацию AMPK-сигнализации и ее нижестоящих мишеней, включая mTOR/rpS6, Sirtuin1 / forkhead box транскрипционный фактор O3 (FOXO3), ядерный фактор эритроид-2, связанный Фактор-2 (Nrf2), никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) и ядерный фактор-kB (NF-kB) пути. Большинство этих механизмов сходятся на регуляции AMPK при митохондриальном окислительном стрессе. Таким образом, такие данные подтверждают возможность того, что берберин, является перспективным геронтологическим природным продуктом и обладает фармацевтическим потенциалом в борьбе со старением, связанными с болезнями, посредством активации антиокислительной и АМПК-клеточной киназы».

Ссылка на исследование http://www.aginganddisease.org/EN/Y2017/V8/I6/760

Итак, Берберин обладает антивозрастными свойствами, защищает организм от сердечно-сосудистых болезней, диабета и возрастной потери способности к обучению, ингибирует накопление холестерина и таким образом противодействует развитию атеросклероза.

Берберин в эксперименте продлил продолжительность жизни самок мух Дрозофил в среднем почти на треть (максимум - на 78%) и увеличил продолжительность жизни естественно состарившихся мышей почти на 20%.

В ряде исследований показано, что берберин также проявляет некоторое противораковое действие при лейкемии, меланоме, глиобластоме, гепатоцеллюлярной карциноме, раке толстой кишки и множественной миеломе. Поэтому разумно использовать берберин в качестве одного из средств профилактики рака.

Итак, мы теперь знаем, что баланс mTOR/AMPK является «инь/янем» метаболизма и это то, чем мы можем управлять. Ниже рассмотрим некоторые доступные способы для этого.

===

mTOR

Активация mTOR актуальна в периоды восстановления и роста организма — это фаза синтеза. Активаторами mTOR являются высокобелковая диета, глюкоза (диета с высокой гликемической нагрузкой), аминокислоты: лейцин, аргинин, глутамин, ванильная кислота (стручки ванили).

Активация mTOR приводит на клеточном уровне к синтезу белка, ДНК, липидов (жиров), росту клеток. На уровне организма это отражается в наборе мышечной или жировой массы, росту и восстановлению всего организма. Риски - в прогрессии опухолей и ускоренное старение. При лишнем весе, диабете, предрасположенности к онкологии или ОРВИ надо быть осторожным с активацией mTOR. Одним из известных ингибиторов TOR является «Рапамицин***» – вещество, которое подарило человечеству милая бактерия с острова Пасхи.

Как можно видеть выше, из трех основных питательных веществ именно белки (аминокислоты), глюкоза и инсулин усиливают активность mTOR. То есть, богатые углеводами продукты с высоким гликемическим индексом (картофель, рис и белый хлеб) вредны для здоровья, потому что ускоряют процесс старения. А медленные углеводы, например, в виде бобовых и жиры относятся к веществам, которые более-менее дают отдохнуть mTOR2. Теперь становится понятно, почему на «Жировой диете» польского врача Яна Квасневского люди избавляются от диабета, проблем с сердцем и сосудами, а также худеют, ни в чём себе не отказывая. Кето-диеты, кстати, изначально создавались как альтернатива голоданиям. Поэтому самый простой способ помочь своему телу и утихомирить вашего «прораба» mTOR2 – это просто не есть какое-то время.

===

AMPK

Активация AMPK приводит к активации процессов распада, что может быть полезно например для снижения веса, борьбы с вирусной инфекцией, она повышает аутофагию, митофагию и кетогенез. На уровне организма это выражается в уменьшении вирусной нагрузки (легче переносятся разные ОРВИ), в снижении веса, рисков рака и уровня воспаления, а также в замедлении старения. Минусы чрезмерной активации - в риске дегенерации мышц и прогрессии опухолей на поздних стадиях. Людям с недостатком мышечной массы, на поздних стадиях онкологии, в возрасте 50 лет и выше, детям и беременным женщинам следует быть осторожнее с активацией AMPK.

Активаторами AMPK являются ресвератрол (ягоды, темный виноград), капсаицин (красный перец), берберин (барбарис), сульфорофан (брокколи), омега-3 ДГК (жирная рыба), оливковое масло, грибы Рейши, гипоксия (тренажер Фролова, дыхание по Бутейко и т. д.), ограничение калорий, аспирин, метформин. Разумеется, самый простой, безвредный и дешевый способ достичь баланса AMPK /mTOR в организме – это всё то же самое старое доброе воздержание от еды. Разумеется, если вы не хотите жить долго, счастливо и не болеть, то голодание не для вас.

Подборка исследований по mTOR и AMPK https://biomindmap.com/nodes/135.

Статьи (исследования) в Национальной Медицинской библиотеке США:

"Кофеин продлевает срок жизни дрожжей, нацеливаясь на TORC1" https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18513215/

"Путь TORC1-Sch9 как важнейший медиатор хронологической продолжительности жизни дрожжей" https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29788208/

Ссылка на Берберин https://www.ebay.com/itm/Berberine-HCl-powder-97-Pure-Cholesterol-Weight-Loss-100Gm-3-50oz/143554144337

ПРИМЕЧАНИЯ:

• AMPK* - аденозинмонофосфат-активированная протеинкиназа

• TOR** - англ. «Target Of Rapamycin» - мишень рапамицина млекопитающих

• Рапамицин*** - ингибитор mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin «механистическая мишень рапамицина»). Как известно, наиболее эффективный способ продлить жизнь животного – это длительное голодание. Ограничение калорий (строительных веществ) успокаивает mTOR и пробуждает аппетит к аутофагии, но люди – это рабы кишки и они лучше умрут, чем ограничат себя в еде. Поэтому Рапамицин – это как бы приятная альтернатива ограничению калорий: ешь без зазрения совести, но не забывай при этом глотать таблетки. Рапамицин проникает в клетки организма, прикрепляется и деактивирует к mTOR, даже если у организма нет недостатка в пище. Как если бы рапамицин сообщал клеткам, что настало время поститься, хотя вы ни в чем себе не отказываете. Результат: строительный бум остановлен, запустился процесс аутофагии. Увы, ничто на свете не идеально и у Рапамицина обнаружилось несколько не очень приятных побочных эффектов в виде слишком сильного подавление иммунитета, резистентность к инсулину, катаракта (помутнение хрусталика глаза) и, к сожалению, усыхание яичек. Кто-то готов пойти на риск и смириться с побочными эффектами ради долгой жизни без рака и боязни Альцгеймера. Но никто до сих пор не знает, как и в какой дозе Рапамицин влияет на людей, так что каждый решает для себя, в какой степени он готов стать жертвой эксперимента.

Источник: www.nature.com

Комментарии: