Редактирование генома на стадии зиготы

Биолог Денис Ребриков о наследственной глухоте, редактировании генома и вирусе иммунодефицита человека

Орфанные заболевания возникают у ребенка вследствие генетического нарушения, когда у родителей совпадает мутация по конкретному гену, обе поломанные копии которого достаются ребенку — по одной от отца и матери. Сами родители при этом здоровы, поскольку у них сломана лишь одна копия гена и работает вторая. Однако у ребенка один ген фактически отсутствует, и функция, которую он должен был выполнять, не реализуется. Это приводит к развитию моногенного заболевания. Вероятность рождения такого ребенка — 25%. Если мы знаем, что родители являются носителем определенного заболевания, то проводится процедура экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и выбирается эмбрион, в который не попали нарушенные гены. Благодаря этому будущий ребенок будет здоров — во всяком случае, он не унаследует конкретную родительскую мутацию.

Моногенные заболевания и геномное редактирование

Иногда, очень редко, мы не можем в рамках процедуры отбора эмбрионов получить здоровый: 100% эмбрионов, сколько бы их у нас ни было, будут нести в себе нарушения, поскольку и у отца, и у матери нарушен определенный ген, то есть оба родителя имеют моногенное заболевание. Моногенных заболеваний, с которыми человек доживает до возраста, когда он образует семью и хочет оставить потомство, не так много. Например, это фенилкетонурия (ФКУ) — довольно частое, но не очень тяжелое заболевание, которое сегодня хорошо поддерживается терапией. Оно возникает, когда нарушен фермент, расщепляющий аминокислоту фенилаланин. Такие пациенты должны придерживаться диеты и принимать определенные препараты, но в целом ведут нормальный образ жизни. Поскольку фенилкетонурия встречается с частотой 1 новорожденный на 5 тысяч человек, то вероятность образования семьи, в которой оба человека больны ею (и, соответственно, все дети, рожденные у них, будут с фенилкетонурией), — 1 на 25 миллионов. Кажется, что это бесконечно малая величина. Более того, мужчина и женщина, зная, что они имеют одно и то же наследственное заболевание, могут сами принять решение не создавать семью. 

Однако есть заболевание, которое повышает вероятность образования семьи из людей с фенилкетонурией, — это наследственная тугоухость. Дело в том, что глухота генетически детерминирована в большинстве случаев, то есть ее возникновение связано, например, не с полученными травмами, а с генетическими нарушениями, записанными в генах поломками, которые приводят к неправильному развитию слухового эпителия. Причем самый часто встречающийся вариант наследственной тугоухости определяется одним геном — GJB2, кодирующим белок коннексин 26. У россиян в 80% случаев наследственной глухоты присутствует одна и та же мутация в этом гене.

Поскольку люди с таким нарушением часто общаются на своем языке друг с другом, семьи внутри их сообщества образуются чаще, чем если бы это было случайно: социальные условия работают на то, чтобы такие люди встречались и создавали семью. Риск рождения ребенка с наследственной тугоухостью у такой пары катастрофически возрастает. В России много семей, в которых и мужчина, и женщина несут одно и то же нарушение в гене, кодирующем коннексин 26, и их дети будут тоже с наследственным нарушением. Никакой преимплантационный скрининг и ЭКО не позволят выбрать эмбрион, который разовьется в ребенка с нормальным слухом, из-за наличия генетического нарушения и отсутствия комбинаторики здоровых и поломанных генов. 

В таком случае можно попробовать починить мутацию на стадии первой клетки — зиготы, которая образуется, когда сперматозоид и яйцеклетка сливаются. Технология направленного изменения последовательности ДНК называется геномным (генным) редактированием. Сегодня она настолько хорошо развита, что есть возможность починить мутацию прямо в ДНК первой клетки, из которой будет развиваться организм.

Подобные системы разрабатываются для некоторых мутаций. Есть опубликованные научные исследования, которые демонстрируют, что такие методы работают. В конце 2018 года китайский исследователь Хэ Цзянькуй объявил о том, что он модифицировал эмбрион на стадии первой клетки. Родились две девочки, у которых изменен ген, кодирующий рецептор, за который цепляется вирус иммунодефицита человека. Эти дети генетически устойчивы к ВИЧ и, таким образом, не могут заболеть СПИДом. Исследование получило много обоснованной критики: ученый не проверил безопасность системы и выбрал не вполне адекватную клиническую ситуацию. Тем не менее первые дети с измененным геномом на стадии первой клетки уже живут среди нас, и особых проблем с развитием этих девочек нет.

Безопасность технологии геномного редактирования

Главный вопрос, который всех беспокоит, когда речь заходит о включении этой технологии в обычную клиническую практику: насколько она безопасна? Не нарушает ли она геном за пределами того места, где мы воздействуем на ДНК? Допустим, мы избавились от определенной мутации в гене и результат можем проверить еще до переноса эмбриона в организм женщины. Но нам также необходимо убедиться в том, что ни в одном другом месте генома наши действия не привели к возникновению других нарушений: никто не запрещает системе что-то еще где-то поменять. Поэтому сегодня деятельность ученых нацелена на проверку эффективности и безопасности срабатывания геномных редакторов.

Существует ряд подходов к тому, чтобы оценить два этих показателя. В перспективе нескольких лет первые препараты для исправления мутаций на стадии первой клетки появятся для практического использования. Бывают ситуации, когда ни один ребенок у семейной пары не может родиться здоровым и родители должны либо смириться с тем, что у них будет ребенок с нарушением, либо взять донорскую яйцеклетку или сперматозоид. Решение, которое предлагает геномное редактирование, — путь к тому, чтобы дети рождались без тяжелого нарушения.

Перспективы технологии направленного изменения генома

Технология исправления нарушений в ДНК разрабатывается не только для решения проблем с орфанными заболеваниями, которые встречаются крайне редко. Когда технология будет проверена и начнет применяться в случаях с редкими наследственными тяжелыми заболеваниями, то, возможно, ученые покажут такую ее безопасность и эффективность, что мы попробуем использовать эту же технологию для исправления генов предрасположенности к развитию других заболеваний.

Ситуаций, когда у семейной пары дети родятся не с тяжелым наследственным заболеванием, а, например, будут иметь более высокий риск развития онкологического заболевания, чем в среднем по популяции, гораздо больше. И таким родителям будет предлагаться исправить это на стадии первой клетки, тем самым свести вероятность развития онкологического заболевания к минимуму. 

Таким образом, скорее всего, в будущем технологии направленного изменения генома будут применяться для исправления нарушений, определяющих наследственные предрасположенности.

Источник: postnauka.ru

Комментарии: