Поражение мозга эндогенными ретровирусами

Ретровирусы

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) - это естественные компоненты генома человека, составляющие не менее 8% ДНК человека. Они считаются пережитками древних инфекций зародышевой линии, вызванных экзогенными ретровирусами, которые были генетически зафиксированы и передавались по менделевской типу наследования. В ходе эволюции эти элементы усиливались и распространялись по геному за счет повторяющихся событий ретротранспозиции и / или повторного заражения. На сегодняшний день они составляют около 500 000 элементов.

Разработаны эффективные клеточные механизмы для ограничения их внутриклеточной активности, включая эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и ремоделирование хроматина, а также посттранскрипционный процессинг и интерференция РНК. Однако было обнаружено, что по крайней мере некоторые члены большинства групп HERV все еще транскрипционно активны тканеспецифическим образом.

Ретровирусы являются кандидатами в инфекционные агенты при заболеваниях ЦНС неизвестной этиологии из-за их нейротропизма и латентности. Дифференциальная экспрессия HERV у пациентов может зависеть от факторов окружающей среды, включая эпигенетические препараты, а также от патологических состояний. Более того, индивидуальные вариации эпигенетических паттернов могут играть здесь также роль. Большинство HERV составляют мультикопийные семейства, например, HERV-K (HML-2) который включает около 60 различных локусов на гаплоидный геном человека, 16 из которых по-разному транскрибируются в мозге человека. Группы HERV-W и ERV9 представляют примерно 40 и 300 копий провирусов соответственно. Каждый провирус одной группы HERV может по-разному экспрессироваться в различных эпигенетических условиях.

Интересная гипотеза состоит в том, что активация транскрипции многих дефектных копий HERV может мешать нескольким белкам, кодирующим HERV . Это может быть спровоцировано, например, антисмысловыми транскриптами HERV, экспрессируемыми с соседних клеточных промоторов или двунаправленных промоторов HERV [35] . Такой механизм саморегуляции может составлять сложную сеть контроля транскрипции HERV, которая помогает HERV избежать очищающего отбора в ходе эволюции.

Эндогенные ретровирусы , как причина нейропсихиатрических расстройств

Эндогенные ретровирусы человека (HERV) связаны с различными неврологическими и нейропсихиатрическими расстройствами.

Ретровирусы при шизофрении

Транскрипты и белки по крайней мере трех групп HERV, HERV-W, ERV9 и HERV-K (HML-2) были неоднократно обнаружены в образцах головного мозга или спинномозговой жидкости пациентов с шизофренией, что свидетельствует о том, что изменения активности HERV могут играть роль в этиологии и патогенезе этого психического расстройства . Это предполагает отказ клеточных механизмов контроля, приводящий к активации или усилению регуляции отдельных элементов HERV при шизофрении.

Ретровирусы при биполярном аффективном расстройстве

Современные методы лечения включают нейролептики и / или антидепрессанты, которые могут вызывать эпигенетические изменения и, таким образом, влиять на экспрессию HERV. Элементы HERV-K (HML-2), по-видимому, активируются у некоторых пациентов с биполярными расстройствами независимо от приема лекарств.

Влияние нейролептиков на активность эндогенных ретровирусов

Независимо от вопроса, являются ли наблюдаемые изменения в активности HERV причиной или следствием нейропсихиатрического расстройства , серьезной неопределенностью при оценке экспериментальных данных является лечение пациентов нейролептиками и / или антидепрессантами, которые, как известно, влияют на экспрессию генов, вызывая эпигенетические модификации. Таким образом, возникает вопрос, может ли чрезмерное количество определенных транскриптов HERV в тканях мозга пациентов с шизофренией быть связано с действием лекарств, а не с заболеванием. Отмечено , что галоперидол, рисперидон и клозапин не проявляли или имели лишь незначительные эффекты.на регуляцию элементов HERV.

Влияние нормотимиков на активность эндогенных ретровирусов

Исследование 52 подгрупп HERV выявило повышенную регуляцию нескольких элементов HERV класса I и класса II под действием вальпроатов (VPA) в зависимости от дозы. Самый сильный эффект наблюдался в группах HERV-W и ERV9 в клеточных линиях глиобластомы человека SK-N-SH и SK-N-MC соответственно. На уровень транскрипции элементов HERV-K (HML-2) препараты не влияли. Транскрипция таксонов HERV-W, ERV9 и HERV-K (HML-2) дополнительно определялась количественно в посмертных образцах мозга пациентов с шизофренией, биполярными расстройствами и здоровой контрольной группы в отношении лечения. Пациенты с шизофренией показали значительно более высокую транскрипцию HERV-W, связанную с лечением VPA. Однако в случае ERV9 повышенные уровни транскриптов нельзя было объяснить только лечением VPA, так как небольшое повышение также было обнаружено у нелеченных пациентов по сравнению со здоровым контролем. Эти результаты предполагают, что психофармакологические препараты могут способствовать увеличению экспрессии отдельных таксонов HERV у пациентов с нейропсихиатрическими расстройствами.

VPA является ингибитором гистондеацетилазы и, таким образом, может вызывать ремоделирование хроматина вокруг промоторов HERV, что приводит к усилению экспрессии. Предыдущие исследования показали, что VPA вызывает модификации хроматина и, в сочетании с другими антипсихотическими средствами, изменение паттернов метилирования ДНК у пациентов с шизофренией и биполярными расстройствами. Эффекты VPA, по-видимому, зависят от типа клеток и преимущественно наблюдаются в обеих линиях клеток нейробластомы. SK-N-SH и SK-N-MC различаются по нескольким характеристикам, например по уровням экспрессии дофамин-бета-гидроксилазы, что указывает на дифференциальный эпигенетический фон. Это может объяснить прчему транскрипция двух разных групп HERV, HERV-W и ERV9, сильно увеличивается с помощью VPA в SK-N-SH и SK-N-MC соответственно.

Источник: minutkoclinic.com

Комментарии: