Нейробиологи выяснили, как навсегда избавиться от страшных воспоминаний

Люди и другие животные легко приучаются бояться безобидных вещей, которые в прошлом были связаны с болезненными переживаниями. Некоторые психотерапевтические приемы помогают избавиться от «условных страхов», но результаты такого лечения часто неустойчивы (страхи могут вернуться). Американские нейробиологи обнаружили молекулярный механизм, позволяющий безвозвратно «стереть» условный страх. Ключевую роль в этом процессе играют изменения числа рецепторов определенного типа (CP-AMPAR) на нейронах латеральной миндалины.

Если человеку или другому животному одновременно с чем-нибудь неприятным (например, ударом тока — «безусловным стимулом») раз за разом предъявлять какой-нибудь нейтральный («условный») стимул, например, звонок, то у подопытного может выработаться условный рефлекс страха (см: fear conditioning). Подопытный, будь он человек или мышь, начнет пугаться звонка.

Такой рефлекс может сохраняться долго. Однако он быстро угасает, если животное снова и снова сталкивается с условным стимулом, но ничего плохого при этом не происходит (безусловный стимул не появляется). На этом эффекте основан один из методов лечения посттравматических страхов: человеку раз за разом предъявляют стимулы, которые сопутствовали травмирующему событию, и он постепенно отучается бояться их. Впрочем, через некоторое время после такого лечения страхи могут вернуться.

Результаты многочисленных исследований указывают на то, что «память о страшном» на эмоциональном уровне иногда стирается полностью, а иногда сохраняется в скрытом состоянии и может пробудиться при соответствующей стимуляции. От чего это зависит, пока не очень ясно, хотя хорошо известен участок мозга, играющий ключевую роль в формировании и сохранении условного рефлекса страха, — латеральная миндалина (lateral amygdala, LA).

Нейробиологи из Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University, Балтимор, США) провели серию экспериментов с мышами, в ходе которых им удалось показать, что стирание «памяти о страшном» напрямую зависит от определенного типа рецепторов, при помощи которых нейроны LA воспринимают сигналы, несущие информацию об условном стимуле. Условным стимулом в данном случае был звук. В экспериментах мышей приучали бояться звукового сигнала, который сопровождался слабым ударом тока. По прошествии определенного времени после «сеанса обучения» мышей убивали, их мозг нарезали тонкими ломтиками, помещали в питательную среду, втыкали электроды в нейроны LA и изучали их реакцию на сигналы, поступающие от нейронов таламуса, которые передают в миндалину информацию о звуках. В качестве контроля использовались «наивные», необученные мыши, а также животные, которых били током без звукового сопровождения, или давали послушать звуковой сигнал без болевого стимула, или предъявляли оба вида стимулов, но не одновременно.

Передача сигналов от таламуса к нейронам LA через синаптические щели (см. синапс) осуществляется при помощи нескольких нейромедиаторов, каждый из которых может восприниматься несколькими разными рецепторами. Есть методы, позволяющие различать в эксперименте работу рецепторов разных типов. Например, для многих рецепторов известны специфические вещества-ингибиторы, которые подавляют их работу, но не влияют на другие рецепторы; кроме того, разные рецепторы имеют свою характерную скорость реагирования.

При помощи нескольких взаимодополняющих методов авторы показали, что при формировании «условного страха» на нейронах LA (точнее, на их постсинаптических мембранах, то есть участках, которые непосредственно принимают сигналы от таламуса) временно увеличивается число рецепторов CP-AMPAR (calcium-permeable ?-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptors). Выяснилось, что число рецепторов CP-AMPAR нарастает в течение суток после сеанса обучения, а затем постепенно снижается и примерно через неделю возвращается к базовому уровню. Однако страх перед звуковым сигналом у мышей при этом не исчезает: мыши продолжают пугаться условного сигнала и через 7, и через 14 дней после обучения. Страх проявляется в том, что мышь замирает, услышав сигнал. По продолжительности реакции замирания можно судить о силе страха.

Можно было бы предположить, что временное увеличение количества рецепторов CP-AMPAR необходимо для прочного запоминания, то есть для формирования устойчивого страха перед условным стимулом. Однако эксперименты с генетически модифицированными мышами не подтвердили это предположение. Оказалось, что мыши, у которых нарушена система оперативной транспортировки рецепторов CP-AMPAR к постсинаптическим мембранам и у которых поэтому после обучения число этих рецепторов в синапсах не увеличивается, боятся звукового сигнала точно так же, как и нормальные мыши, причем страх оказывается столь же устойчивым.

Если рост числа рецепторов CP-AMPAR в первые сутки после обучения не связан с формированием «условного страха», то, может быть, он имеет какое-то отношение к обратному процессу, то есть к возможности «стирания» только что приобретенного рефлекса? Чтобы это проверить, авторы провели еще ряд экспериментов, в ходе которых мышей, только что обученных бояться звукового сигнала, целенаправленно отучали от этого страха. Авторы использовали два разработанных ранее метода, один из которых приводит к временному и неустойчивому избавлению от страха, а второй, по-видимому, полностью стирает страшные воспоминания у мышей.

В первом случае мыши просто получают один «сеанс отучения», в ходе которого им 20 раз дают послушать звуковой сигнал, не сопровождающийся болевым стимулом. Каждый сигнал длится 20 с, паузы между сигналами — 50 с. В ходе сеанса «реакция замирания» от сигнала к сигналу неуклонно слабеет. В конце концов мышь вроде бы перестает бояться условного стимула, однако страх не исчезает полностью. Спустя несколько дней он с большой вероятностью может снова проснуться.

Вторая методика, заставляющая мышь навсегда забыть о страхе перед условным стимулом, отличается от первой лишь тем, что за 30 минут до основного сеанса мышь слышит один-единственный звуковой сигнал. Предполагается, что единичное напоминание об условном стимуле активирует нейронные контуры, в которых «записана» память, и тем самым переводит эту память в пластичное состояние, что и позволяет более эффективно стереть ее в ходе последующего сеанса (Nader & Hardt, 2009. A single standard for memory: the case for reconsolidation).

У мышей, отучавшихся от страха по первой методике, рецепторов CP-AMPAR в латеральной миндалине не стало меньше. Однако у животных, к которым применили вторую методику, через два часа после сеанса число этих рецепторов радикально снизилось. По-видимому, рецепторы CP-AMPAR избирательно удаляются с постсинаптических мембран в ходе «отучения» по второй методике. Результатом этого является полное стирание памяти о страхе. Однако при «отучении» первым способом число рецепторов CP-AMPAR не снижается, и в результате избавление от страха оказывается временным и неустойчивым.

Описанные опыты по «отучению» проводились через сутки после того, как у мышей был выработан условный рефлекс страха. Как раз в это время, как мы помним, количество рецепторов CP-AMPAR на нейронах LA достигает максимума. Если построения авторов верны и динамика числа рецепторов CP-AMPAR действительно играет важную роль в стирании памяти о пугающих стимулах, то можно ожидать, что если проделать всё то же самое с мышами не через сутки после обучения, а через неделю, когда число рецепторов CP-AMPAR снижается до исходного уровня, то результаты должны получиться совсем другие.

Так и оказалось. Повторив эксперименты по «отучению от страха» через неделю после формирования условного рефлекса на звук, авторы обнаружили, что в этой ситуации никакой разницы между первой и второй методикой нет. В обоих случаях избавление от страха оказывалось неустойчивым, страх легко возвращался, и стереть его полностью не удавалось. Заметных изменений в количестве рецепторов CP-AMPAR тоже не было выявлено.

В качестве еще одной проверки авторы попытались отучить от страха перед звуковым сигналом генно-модифицированных мышей, о которых говорилось выше. У этих мышей, как мы помним, число рецепторов CP-AMPAR после первичного обучения не меняется, однако страх всё равно вырабатывается. Оказалось, что у этих мышей-мутантов полностью стереть «память о страхе» не удается ни первым методом, ни вторым, ни через день после обучения, ни через неделю.

Таким образом, смысл увеличения числа рецепторов CP-AMPAR в первые сутки после приобретения «условного страха», по-видимому, состоит в том, что нейроны LA тем самым переводятся в состояние повышенной пластичности, что позволяет при определенных условиях быстро и навсегда избавиться от новоприобретенного рефлекса. Однако «чувствительный период» короток, и если за это время страх не будет стерт, то он останется надолго.

Возможно, данное открытие поможет в разработке новых методов лечения посттравматического синдрома. Работа также показывает, что начинать такое лечение нужно как можно раньше, пока не закончился «чувствительный период».

Источник: Roger L. Clem, Richard L. Huganir. Calcium-Permeable AMPA Receptor Dynamics Mediate Fear Memory Erasure // Science. 2010. V. 330. P. 1108–1112.

Александр Марков