Быстрый и медленный сон стадии сна конкретно изменения динамической интеграции крупномасштабных сетей головного мозга

Функциональные диссоциации в мозге, наблюдаемые во время сна без быстрых движений глаз (NREM), были связаны со снижением интеграции информации и нарушением сознания, которые сопровождают увеличение глубины сна. Здесь мы исследовали динамические свойства крупномасштабных функциональных мозговых сетей, полученных из транзиторной мозговой активности с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии. Пространственные карты мозга, как правило, демонстрируют значительные изменения с точки зрения их тенденции к возникновению во время бодрствования и сна NREM. Неожиданно, почти все сети преобладали в активности во время стадии NREM 2, прежде чем резкая потеря активности наблюдается на стадии NREM 3. Тем не менее, функциональная связь и взаимные зависимости между этими сетями постепенно разрушались с увеличением глубины сна. Таким образом, эффективность передачи информации на этапе NREM 2 невелика, несмотря на высокую попытку коммуникации. Критически важно то, что наш подход предоставляет релевантные данные для оценки функциональной целостности мозговой сети, и наши результаты надежно поддерживают значительный прогресс в наших нейронных моделях человеческого сна и сознания.

Вступление
Спонтанная активность мозга, оцениваемая с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (ФМРТ) в состоянии покоя, позволила получить ключевые сведения о функциональной архитектуре мозга. Сети состояния покоя (РСН) идентифицируют наборы областей мозга, которые демонстрируют синхронизированные колебания активности в течение всей продолжительности сеанса состояния покоя (обычно 10-20 минут непрерывного сканирования). Основная гипотеза, лежащая в основе большинства исследований функциональной связности (FC), заключается в том, что различные РСН отражают различные текущие когнитивные/аффективные процессы/состояния. Например, сеть режима по умолчанию (DMN) обычно демонстрирует пониженную активность, когда субъекты выполняют внешне ориентированную задачу (Greicius et al., 2003), и, напротив, DMN становится более вовлеченным, когда преобладают самореферентные процессы или внутреннее мышление (Andrews-Hanna, 2012
Согласно этой интерпретации РСНС, мы ожидаем, что если сознательное осознание рассеивается по мере перехода мозга от бодрствования к глубокому сну, мы должны наблюдать параллельное и чистое снижение активности и/или ФК в областях мозга, участвующих в когнитивных операциях более высокого порядка, таких как рассуждение, мониторинг или метапознание. Тем не менее, некоторые ранние данные также предполагали, что некоторые РСН, в том числе охватывающие ассоциативные сети, сохраняли или даже увеличивали свою связность во время перехода от бодрствования к легкому сну (Larson-Prior et al., 2009
) или во время анестезии и комы, когда предполагается, что сознательное осознание полностью отменено (Boly et al., 2008
). Таким образом, РСНС может отражать внутренние динамические свойства функциональной организации мозга, которые поддерживаются на различных уровнях сознания.

С поведенческой точки зрения мозг во сне претерпевает заметные и хорошо выраженные физиологические изменения. Основываясь на полисомнографии, которая представляет собой комбинированное использование ЭЭГ, электроокулографии и электромиографии, естественный сон можно широко разделить на периоды быстрого движения глаз (REM) и нескоростного движения глаз (NREM). Последний далее подразделяется на различные стадии сна, характеризующиеся расслабленным бодрствованием (N1), легким сном (N2), медленным сном (SWS) или глубоким сном (N3). Поэтому неудивительно, что, хотя РСНС могут быть обнаружены на разных стадиях сна, их паттерны связности (Horovitz et al., 2009; S?mann et al., 2011) и силы FC претерпевают значительные модификации (Tagliazucchi et al., 2013). Например, при достижении N3 было обнаружено, что DMN диссоциирует на субкомпоненты со снижением связности между медиальной префронтальной корой (MPFC) и задней поясной корой (PCC) (Horovitz et al., 2009Кроме того, в нескольких исследованиях рассматривались изменения ФК для областей, связанных с ретикулярной системой активации, которые регулируют физиологическое состояние возбуждения во время сна (например, таламус, гипоталамус), и сообщалось о снижении связи между этими областями и остальной частью коры головного мозга во время легкого и глубокого сна (Hale et al., 2016; Picchioni et al., 2014; Tagliazucchi and Laufs, 2014). Эти изменения в целостности мозговой сети, особенно ее заметное снижение от бодрствования к глубокому сну, были связаны со снижением уровня интеграции информации (Tononi, 2004То есть, когда мозг переключается на более локальную кортикальную обработку, это приводит к глобальной потере интеграции информации и сопутствующему снижению сознания (Tononi and Koch, 2015 ).

Методологические инструменты, позволяющие выявлять преобладающие пространственные паттерны мозга, такие как анализ ФК, особенно полезны при оценке данных визуализации, собранных вне предопределенной экспериментальной парадигмы (или в отсутствие какой-либо временной независимой переменной), а именно, когда регрессионные методы не могут быть применены. Это типично для непрерывных данных, собранных во время различных уровней возбуждения или состояний сознания (например, состояние покоя, сон, анестезия и наркотики). Простейший подход к исследованию изменений ФК заключается в использовании метода скользящего окна, когда временные курсы из наборов областей мозга (например, из парцелляции на основе атласа) сегментируются на последовательные временные окна, так что различные оценки ФК (например, двумерные корреляции Пирсона) могут быть применены для получения эволюционирующих во времени матриц связности. Другой подход заключается в получении аналогичной информации о состоянии покоя FC на основе временных точек, когда региональный жирный сигнал превышает определенный порог (Tagliazucchi et al., 2012Временная кластеризация также может быть применена к паттернам активности, происходящим в эти активные моменты времени ФМРТ, чтобы получить паттерны совместной активности между регионами, также известные как паттерны совместной активации (CAPs) (Liu and Duyn, 2013 ).

Кроме того, для учета фундаментальной динамической природы изменений в нейронном ФК последние разработки в области нестационарных подходов к ФК начали успешно включать методы временного моделирования. Используя динамический байесовский подход (т. е. скрытую Марковскую модель; HMM), Stevner et al. (2019) недавно мы смогли продемонстрировать, что некоторые специфические функциональные связи всего мозга связаны с каждой из различных стадий НРЕМ. Они обнаружили, что сети с высокой специфичностью возникают на стадиях N2 и N3, как правило, выражают более длительные средние периоды жизни, причем каждое состояние HMM длится от нескольких секунд до десятков секунд. Они также исследовали вероятности перехода между сетями, извлекая модули состояний HMM, которые чаще переходили друг между другом, чем в другие состояния (Vidaurre et al., 2017), что позволяет им идентифицировать ключевые траектории сетевой активности от бодрствования до сна NREM.

Несмотря на эти значительные методологические достижения, остается тревожным тот факт, что координированная сетевая активность, как предполагается, строго разделена во времени и что состояния всего мозга не перекрываются во времени (то есть только один РСН может происходить в каждом временном экземпляре). Чтобы преодолеть это ограничение, мы недавно предложили рассмотреть инновационные паттерны коактивации (ICAP), которые фиксируют переходную мозговую активность, то есть физиологически значимые моменты региональной активации и деактивации (Karahanoglu and Van De Ville, 2015
; Karahanoglu et al., 2013), а не фактические моменты времени активности. Эта структура позволяет восстанавливать РСНС, которые пространственно и временно перекрываются, обеспечивая более правдоподобное и, следовательно, предположительно более точное описание функциональной организации мозга. Кроме того, в отличие от стандартных CAPs и других подходов, основанных на данных (например, независимый компонентный анализ; Smith et al., 2012), подход iCAP явно учитывает временное размытие функцией гемодинамического ответа (HRF) путем включения этапа деконволюции в предварительную обработку сигнала fMRI.

Здесь мы используем подход iCAP для восстановления функциональных мозговых сетей по данным ФМРТ, записанным во время бодрствования и сна NREM. Мы получаем временно перекрывающиеся временные курсы активности каждой сети для каждого участника и оцениваем их временные свойства, чтобы уловить важные особенности кортикальной организации по мере перехода мозга из состояния полного бодрствования в глубокий сон. Мы наблюдаем, что РСНС, такие как контроль, заметность, визуальные и сенсорные сети (Shirer et al., 2012) сохраняются до глубокого сна, и что некоторые из этих сетей диссоциируют на субкомпоненты (например, DMN). Более того, поскольку временные курсы активности не ограничены временной сегрегацией, многие сети имеют тенденцию перекрываться во времени, и эти числа изменяются на разных уровнях сна. Чтобы проверить эти гипотезы, были вычислены временные показатели, такие как их общая накопленная продолжительность и среднее время жизни, а также их совпадения и временные перекрытия. Используя более точную модель для извлечения репрезентаций мозговой организации на сетевом уровне, мы направили фокус на обнаружение временных изменений крупномасштабной мозговой активности в различных состояниях бдительности.

Результаты

Распределение данных по исследованиям 1 и 2

Рисунок 1 иллюстрирует две экспериментальные парадигмы на одновременно полученных ЭЭГ-и ФМРТ - записях сна. Мы использовали в общей сложности 21 субъекта в исследовании 1 (13 достигли N3) и в общей сложности 7 субъектов в исследовании 2 (все они достигли N1 сна). Распределение накопленных данных с каждой стадии сна для каждого набора данных также показано на рис. 1, причем исследование 1 генерировало значительное количество сна N3 (в общей сложности более 8 часов), в то время как исследование 2 преобладало бодрствование и сон N1 (около 8 и 4 часов данных соответственно).

Пространственные паттерны в состоянии сна и бодрствования

Мы применили процесс деконволюции, называемый полной активацией (ТА), ко всем функциональным объемам исследования 1 и исследования 2. Переходные кадры (то есть моменты изменения активности) извлекаются через производный шаг, который включается в структуру ТА. Эти кадры соответствуют временным моментам, когда наблюдается изменение амплитуды полужирного сигнала ФМРТ. Затем значительные переходные кадры выбираются с помощью двухэтапного порогового процесса (см. Прозрачные методы или (Karahanoglu and Van De Ville, 2015)Уцелевшие кадры объединяются вместе и проходят процедуру кластеризации, известную как структура iCAPs, чтобы получить наиболее распространенные пространственные паттерны мозга. Мы наблюдали 17 крупномасштабных мозговых сетей, показанных на рис. 2, представляющих различные функциональные карты, которые доминируют в мозговой активности от бодрствования до глубокого сна. ICAP упорядочены в порядке убывания в соответствии с количеством раз, когда они появлялись в значимых переходных кадрах. Затем мы посмотрели на стадии бодрствования/сна, где происходили эти значимые переходные точки, и определили, какому iCAP они соответствовали. На рис. 2 также показано распределение кластеризации для каждого iCAP в круговых диаграммах, показывающих долю переходных кадров, которые кластеризованный iCAP имел место на каждой стадии бодрствования/сна. Пространственное сходство между iCAPs генерируется отдельно, используя исследование 1 и исследование 2 показаны на рис. С4.

Первый iCAP (iCAP 1) отличался как зрительными, так и соматосенсорными областями и напоминал ранее наблюдавшийся функциональный паттерн, отличающий сон от бодрствования. Было обнаружено, что эти области более распространены в N1 и N2 сне здесь, как и в предыдущей работе (Tagliazucchi and Laufs, 2014; Tagliazucchi et al., 2013). В отличие от любого другого извлеченного iCAP, этот iCAP также обнаруживает отрицательную активацию в подкорковых областях, очень похожую на то, что наблюдалось Лю и его коллегами (Liu et al., 2018), как показано бок о бок на рис.3.

ICAP 2 включал области рельефной сети и представлял собой сильную и избирательную активацию островка, а также части таламуса. Эта сеть показала самую высокую вероятность возникновения во время сна N2. ICAP 3 преимущественно происходил во время бодрствования, демонстрируя переднюю часть DMN и, в частности, переднюю поясную извилину. Напротив, iCAP 11 (задний DMN) и iCAP 13 (precuneus, вентральный DMN) были преимущественно активны во время глубокого сна (N3) и демонстрировали более сильную активацию в задних областях (например, PCC, precuneus, IPC). Обратите внимание, что передний и задний ДМН были отдельно извлечены во время процедуры кластеризации, несмотря на близкое сходство их пространственных паттернов, как показано на рис.4А. Это отражает сильную диссоциацию между подсетями DMN с точки зрения их временной динамики на разных стадиях сна.

Между тем, наблюдались также сети, связанные с вниманием, такие как iCAPs 4 и 7 (левые и правые исполнительные управляющие сети [ECNs]) и iCAP 15 (visuospatial). Интересно, что обе сети ECN в основном были результатом переходных процессов, происходящих во время бодрствования, тогда как зрительно-пространственная сеть преобладала во время сна N3. ICAP 9 содержал миндалевидное тело и орбитофронтальную кору, причем лимбико-эмоциональные ICAP преобладали во время N2. Мы также обнаружили различные сети, соответствующие сенсорным областям, соответствующим переходным процессам из глубокого сна (N3). Они включали iCAP 8 (слуховой/моторный), iCAP 14 (ранний зрительный), iCAP 16 (сенсомоторный) и iCAP 17 (соматосенсорный).

Наконец, как и при ДМН, мы также наблюдали диссоциацию мозжечка в виде iCAPs 6 и 10, оба из которых характеризовали переднюю и заднюю области мозжечка соответственно. Эти iCAPs накладываются на рис. 4Б. Подробное описание регионов в каждом iCAP с использованием регионов AAL (Tzourio-Mazoyer et al., 2002
) и их сходство с сетями Greicius (Shirer et al., 2012) отображаются в Дополнительной информации (таблица S1).
Относительные кумулированные длительности iCAP согласуются с кластерным распределением значимых переходных процессов, и оба они показывают стадийно-зависимую сетевую активностьICAP были получены путем кластеризации значимых переходных процессов из данных (т. е. случаев, когда функциональные карты заметно увеличивали или уменьшали активность). Круговые диаграммы на рис. 2 показывают, как значительные переходные процессы, способствующие каждому iCAP, были распределены по стадиям бодрствования/сна. Чтобы получить временные курсы активности ICAP на одного участника в разрешении fMRI TR (т. е. по кадрам) и иметь возможность вычислить их продолжительность (в отличие от только переходных процессов или изменений активности), мы выполнили пространственно-временную переходную информированную обратную проекцию ICAP на HRF-деконволюционные кадры.

На рис. 5А мы показываем относительную кумулятивную продолжительность (RCD) или вероятность появления каждого iCAP в определенной стадии сна. Это мера, описывающая совокупное время, которое конкретный iCAP был активен, деленное на общее время, которое участник провел в определенной стадии сна. Таким образом, эта нормализация гарантировала, что сообщаемая персистенция iCAP в течение одной стадии сна не зависела от продолжительности этой стадии. Неудивительно, что относительная кумулированная продолжительность iCAP оказалась в основном согласующейся с распределением кластеризации, наблюдаемым на рис. 2. Связанные с вниманием ICAP, такие как левый и правый ECN, демонстрировали преобладающую устойчивую активность в бодрствовании. И наоборот, сенсорные ICAP (например, ранние зрительные, соматосенсорные, сенсомоторные) были более стойкими во сне N2 и N3 по сравнению с бодрствованием и N1. Островок/таламус iCAP также проявлял преобладающую активность во время сна N2. Кроме того, мы обнаружили, что RCDs ICAP, связанных с передним ДМН, выше во время бодрствования, в то время как задний ДМН iCAP показал более высокую вероятность появления в N3. Эти данные хорошо согласуются с предыдущими наблюдениями диссоциации ДМН на заднюю и переднюю части при достижении глубокого сна (Larson-Prior et al., 2009Интересно, что мы также наблюдали, что задний (но не передний) мозжечок преимущественно активируется во время бодрствования по сравнению с N3. Соответствующая тестовая статистика (например, значения p, t-статистика и размеры эффектов) для отдельных сетей представлена в таблице S2.

Затем мы рассмотрели общую тенденцию сетевой активности на разных стадиях сна (вставка на рис. 5А) и обнаружили, что код iCAPs значительно увеличивается во время N2 по отношению к бодрствованию и N1, а затем резко снижается в N3. Обратите внимание, что значения выше 100% обусловлены временным перекрытием ICAP, когда два или более ICAP происходят одновременно. Затем мы вычислили сетевую нормализацию УЗО, показанную на рис. 5В. Это эквивалентно нормализации количества активных временных точек в каждой стадии сна путем последовательного деления на два фактора: (1) общее количество случаев времени, в течение которых iCAP присутствует в течение всей продолжительности записи, и (2) общее время, которое участник провел в определенной стадии сна. Гистограммы на рис. 5Б показывают, что почти все ICAPS отображали пропорции выше 25% в режиме сна N2 (ломаная горизонтальная линия). Мы наблюдали заметное неравенство в пропорциях iCAP во время бодрствования и N3, в отличие от более равномерного распределения во сне N1 и N2. Более того, ICAP, которые были более представлены в бодрствовании, были менее представлены в N3, что согласуется с показателями RCD каждого iCAP на всех стадиях бодрствования/сна на рис. 5А (все р < 0,05). В частности, iCAPs, что составило более 25% активности в течение определенного сна/пробуждение этапы: (1) бодрствование—визуально-сенсорное, слева и справа ECN и задней КСР, (2) Н1—задней КСР, визуально-сенсорные, вторичный визуальный, и (3) Н3—задней ДМН, соматосенсорные, предклинье, ранней зрительной, сенсомоторной.

В отличие от приведенного выше КОД, средняя продолжительность или среднее время жизни iCAP представляет собой средние приступы (в секундах) непрерывной активности. В целом мы наблюдали, что iCAPs активен между 5 и 10 с (7,3 ±
1.7 с; рис. 5С). В целом мы также обнаружили, что активность iCAP имеет более длительную продолжительность в N2 по сравнению с N3 (р < 0,01) и по сравнению с бодрствованием (р < 0,01). Для некоторых сетей средняя продолжительность была пропорциональна их относительной склонности к возникновению в каждой стадии сна. Например, левый ECN показал наименьшую вероятность возникновения в N3, а также показал самую короткую среднюю продолжительность на этом этапе.
Изменения в сетевых сочетаниях на разных стадиях снаЧтобы выйти за рамки индивидуальных временных свойств ICAP, мы рассмотрели вероятность того, что ни один, ни один, ни два или более ICAP не возникнут в один момент времени. На рис. 6А показана вероятность того, что в бодрствовании и на разных стадиях сна возникнет разное количество перекрывающихся ICAP. Мы наблюдали, что перекрытия максимальны N = 10, и таким образом мы ограничиваем гистограмму для диапазона {N = 0,1,2,..., 10}. Среди всех состояний бдительности N2 демонстрировал относительно более плоское распределение, особенно по сравнению с бодрствованием и N3 (оба р < 0,05), с более высокой вероятностью наличия от 2 до 5 перекрывающихся ICAP. Учитывая, что отдельные ICAP имели более высокую вероятность возникновения в N2 по сравнению с другими стадиями сна, неудивительно, что ICAP также с большей вероятностью перекрываются во времени во время N2.

Затем мы оценили попарное совпадение между каждой iCAP и всеми другими сетями (рис. 6B). Совместное возникновение-это нормализованная мера числа временных точек, в которых происходит перекрытие между двумя парами ICAP, деленная на общее число временных точек, в которых по крайней мере одна из них активна. Это отличается от меры временного перекрытия, наблюдаемой на рис. 6А, потому что мы фокусируемся на попарном совпадении между двумя ICAP. Это также можно назвать оценкой сходства Jaccard двух временных курсов iCAP. Мы также учитываем признаки активации, см. иллюстрации на рис. 6. В целом, все ICAP показали высокую среднюю встречаемость с одинаковым знаком и встречаемость с противоположным знаком в бодрствовании и N2, а также снижение N1 и N3 (р < 0,001, см. таблицу S4). Затем мы сравнили эти наблюдения с использованием классического FC-анализа (то есть корреляции Пирсона) и нормализованной взаимной информации (NMI), примененной к временным курсам iCAP. Мы наблюдали, что попарная сеть FC по iCAPs уменьшалась с увеличением глубины сна (без увеличения N2). Та же тенденция прослеживается на рис. 6D, который показывает общий НМИ временных курсов iCAP, предполагая, что взаимная зависимость между ICAP уменьшается от бодрствования к глубокому сну. Эти наблюдения согласуются с общим представлением о том, что связность разрушается с увеличением глубины сна (Tagliazucchi and Laufs, 2014
). Как FC, так и NMI также имеют самую низкую дисперсию (рис.S5) во время сна N2 и N3.

Надежность результатов по наборам данных и по выбору параметров

Чтобы увидеть, являются ли полученные ICAP устойчивыми по отношению к набору данных, из которого принадлежат участвующие кадры, мы выполняем усреднение значимых переходных кадров, соответствующих индексам iCAP в пределах аналогичного набора данных (т. Е. Среди тех, которые принадлежат исследованию 1, и среди тех, которые принадлежат исследованию 2). Исследование 1 дает 58 373 кадра, в то время как исследование 2 дает 39 235, давая в общей сложности 97 608 значимых кадров. Количество вводимых кадров, поступающих из каждого набора данных, показано на рисунке S5 и написано красным и желтым шрифтами для исследования 1 и исследования 2 соответственно. Распределение заданий кластеризации особенно показательно, особенно в отношении вклада каждого набора данных, отражающего тенденцию iCAP появляться либо в исследовании 1 (достижение глубокого сна), либо в исследовании 2 (пробуждение к N1). Мы наблюдаем, что зрительно-сенсорная, передняя ДМН, задняя мозжечковая и левая и правая исполнительные управляющие сети в основном представлены кадрами, принадлежащими к набору данных исследования 2. С другой стороны, исследование 1 внесло больший вклад в восстановление оставшихся сетей. Мы вычислили пространственное сходство полученных ICAP. На рис. S4 представлено наложение ICAP, вычисленных с использованием кадров, принадлежащих исследованию 1, по сравнению с исследованием 2. Визуально все ICAP отображают сходные пространственные паттерны как в исследовании 1, так и в исследовании 2, что также хорошо подтверждается их коэффициентами кубиков.

Кроме того, мы также оценили надежность результатов с точки зрения наблюдаемых временных характеристик, используя данные исследования 2. Мы вычислили вхождения и сопутствующие вхождения iCAPs, используя только испытуемых из исследования 2. Они показаны на рисунках S6 и S7 соответственно. На этих рисунках нет значений для N3, так как испытуемые из исследования 2 достигают только стадии NREM 2. В соответствии с результатами исследования 1 мы обнаруживаем всплеск активности iCAP во время стадии NREM 2. Мы также наблюдаем более высокую вероятность того, что 3 или более ICAP перекрываются на этой стадии сна. Между тем, ICAP перекрываются меньше всего во время бодрствования.

Наконец, мы оценили робастность результатов относительно выбора числа кластеров, K. Выбор количества кластеров был мотивирован количественным подходом к определению оптимального класса (Monti et al., 2003Чтобы оценить, влияет ли выбор K на конечный результат анализа, мы также повторили процедуру кластеризации для всего набора данных с использованием K = 20. На рисунке S8 показан параллельный анализ, выполненный с использованием K = 17 и K = 20. Здесь мы обнаруживаем, что общие пространственные характеристики одинаковы для обоих анализов и что распределение (круговые диаграммы) показывает сходные пропорции между стадиями сна NREM. Более того, мы также обнаруживаем, что увеличение числа K, выходящее за пределы оптимально наблюдаемого K = 17, приводит к восстановлению аналогичных повторяющихся пространственных паттернов, которые уже присутствуют для K = 17.

Обсуждение
Общие выводы

Здесь мы извлекли крупномасштабные мозговые сети или iCAPs путем кластеризации моментов значительно изменяющейся мозговой активности из двух исследований с использованием одновременных записей ЭЭГ и ФМРТ во время сна. Использование транзиторной ФМРТ-активности позволило нам получить временно перекрывающиеся пространственные паттерны вместе с предметными временными курсами в масштабе секунд. В целом наши результаты помогают установить следующее: (1) что скоординированная активация региональных областей мозга во время бодрствования в значительной степени сохранялась во сне N1, N2 и N3, но со специфическими относительными распределениями и динамическими модуляциями на всех стадиях NREM, (2) что функциональные мозговые сети поддерживают непрерывные приступы активности в среднем около 7,3± 1.7 секунды, а для некоторых сетей их среднее время жизни изменилось соответственно их вероятности возникновения на каждой стадии сна, (3) что эти сети проявляют максимальную активность в N2-сне и наименьшую в N3, и (4) что попарные сетевые совпадения обычно показывают заметное увеличение N2-сна с последующим уменьшением N3, хотя (5) FC и взаимная информация между этими сетями постепенно разрушались от бодрствования до N3.

Первое наблюдение в значительной степени согласуется с предыдущими работами, в которых сообщалось о сохранении крупномасштабных мозговых сетей во время сна (Horovitz et al., 2009; S?mann и соавт., 2011), с различными модификациями при достижении глубоких стадий сна, таких как снижение прочности связи в Рснс (Ларсон-до соавт., 2009), изменения иерархической организации на более мелкие независимые модули (боли и соавт., 2008
), или снижение долгосрочных временных зависимостей в смелых сигнала (Tagliazucchi и соавт., 2013
Например, хорошо известные сети, связанные с вниманием, такие как двусторонняя ЭКН, возникали преимущественно во время бодрствования и N1, тогда как сети, связанные с первичными сенсорными системами, чаще всего присутствовали во время N2 и N3, что согласуется с некоторыми более ранними наблюдениями (Horovitz et al., 2008
; Larson-Prior et al., 2009).
В следующих подразделах мы обсудим наиболее важные выводы работы и дадим интерпретации наблюдаемым динамическим характеристикам кросс-сетевых взаимодействий.

Визуально-сенсорная iCAP подтверждает появление сети, связанной с возбуждением

Первым iCAP (iCAP 1, рис. 2), соответствующим сети регионов, способствующих наибольшему числу значимых переходных процессов в нашем наборе данных, был визуально-сенсорный iCAP, который преобладал во время перехода ко сну (N1). Она включала в себя большую часть зрительной коры, а также некоторые сенсорные и моторные области. Эта сеть также продемонстрировала уникальную характеристику наличия отрицательных активаций в подкорковых областях. Используя комбинированные электрофизиологические и ФМРТ-сигналы, Liu et al. (2018)
описан очень похожий пространственный паттерн, с отрицательной активацией в базальном переднем мозге и таламусе, параллельной положительной активации в сенсорной коре, которая возникает во время кратковременных падений возбуждения, индексируемых спектральным сдвигом локальных потенциалов поля в сторону низких частот. На рис. 3 мы приводим параллельное сравнение между нашим зрительно-сенсорным iCAP 1 и сетью, связанной с возбуждением, наблюдаемой Liu et al. В то время как обе сети демонстрировали положительную активацию в зрительных, сенсорных и моторных областях, они также демонстрировали отрицательную активацию в дорсальном таламусе средней линии, а также в базальном ядре. Поскольку таламус играет важную роль в регуляции физиологического состояния возбуждения во время сна (Gent et al., 2018; Saper et al., 2010) и отвечает за передачу моторных и сенсорных сигналов в кору головного мозга, мы можем предположить, что снижение таламической активности способствует наступлению сна, ограничивая входящую внешнюю сенсорную стимуляцию. Эта интерпретация также подтверждается тем фактом, что большинство кадров, которые способствовали этому iCAP, пришли из wake и N1, предполагая, что этот iCAP может играть ключевую роль в начале сна. Интересно, однако, что мы обнаружили, что эта сеть проявляла постоянную вероятность с точки зрения кумулированной продолжительности возникновения в N2, прежде чем уменьшиться в N3. Соответственно, в предыдущих исследованиях также было обнаружено увеличение дисперсии жирного сигнала в сенсорной и моторной коре во время сна N1 и N2, что было использовано в качестве диагностики для обнаружения сна в типичных записях состояния покоя. С другой стороны, высокая активность лобной, теменной и височной коры обычно связана с состоянием бодрствования (Tagliazucchi and Laufs, 2014; Tagliazucchi et al., 2013Эти два пространственных паттерна мозга имеют сходство с визуально-сенсорным iCAP и двусторонним ECN, соответственно, временные свойства которых демонстрируют последовательную поведенческую зависимость от стадии. Кроме того, Stevner et al. (2019)сообщалось, что та же зрительно-сенсорная сеть была вовлечена и в N1.

ДМН и мозжечок диссоциируют на заднюю и переднюю областиДМН хорошо изучен, особенно в свете изменений его связности, когда субъекты переходят от бодрствования к легкому сну и глубокому сну. Первоначальная гипотеза состояла в том, что DMN поддерживает целый ряд связанных с собой психических процессов, таких как неограниченное самореферентное мышление и воспоминание. Однако предыдущие исследования показали, что DMN сохраняется во время легкого сна, а также в глубоком сне со сниженной связностью между MPFC и остальной частью сети (Horovitz et al., 2009; Larson-Prior et al., 2009В настоящей работе мы наблюдали диссоциацию субкомпонентов ДМН на его заднюю и переднюю части (рис. 4А). Круговая диаграмма распределения индексов кластерного фрейма, показанная на рис. 2, и кумулированные длительности на рис. 5А показывают, что передняя область ДМН в основном происходила во время бодрствования и сна N1, тогда как задняя ДМН преобладала во сне N2 и N3. Мы обнаружили аналогичную передне-заднюю диссоциацию в мозжечке (перекрытие показано на рис. 4Б). Исследования, которые изучали ФК в задней и передней областях мозжечка, оставались неубедительными относительно их потенциальной роли во сне. Мозжечок был найден, чтобы быть связанным с управлением мотора и формирование двигательной памяти (Гао и соавт,.2012
). Кроме того, было отмечено, чтобы показать этапов сна активности, нарушения которого нарушить цикл сна и бодрствования, который затем приводит к расстройствам сна (DelRosso и Hoque, 2014). В качестве общего наблюдения, сигналы в мозжечок появляются, чтобы быть ниже в Н1 по сравнению с бодрствованием (Хироки и соавт., 2005; Kaufmann et al., 2006
). Однако, карту подводя мозжечковой исследования в сон с помощью фМРТ и ПЭТ показали локализованные изменения в мозжечковой активности во время сна вокруг мозжечка больше долек (части IV, V и VI, и VII), а также отмечены корреляции с медленным шпинделей в N2 (песни и соавт., 2017). Эти дольки составляют передней области мозжечка (Данг-Ву и соавт., 2008). Кроме того, ранее было показано, что сенсомоторная домен имеет отношение к передней доле мозжечка, в то время как когнитивный домен соответствует задней мозжечковой области (Stoodley и Schmahmann, 2010
Это конкретное открытие согласуется с наблюдаемой коактивацией переднего мозжечка с областями, соответствующими сенсомоторной сети, представленной iCAP 10 (см. также Shirer et al., 2012) и таблицей S1) Между тем, нижняя задняя доля была связана с лобным серым веществом, хорошо известной основной областью исполнительной функции (Jung et al., 2019; Tiemeier et al., 2010). В целом эти исследования подтверждают наши текущие выводы о преимущественной тенденции заднего и переднего мозжечка к сохранению бодрствования и N2 соответственно.

Предыдущие исследования связности областей мозга обнаружили общее снижение ФК с увеличением глубины сна (Haimovici et al., 2017
; Spoormaker et al., 2010
; Tagliazucchi et al., 2016
). Классические подходы FC фиксируют статистические взаимозависимости между активностью двух областей мозга (Friston, 2011
Как правило, если два региональных временных курса демонстрируют одновременные положительные (или отрицательные) значения в некоторых временных окнах и точно противоположные значения в некоторых других временных окнах, конечная корреляция (и производный FC) между обоими регионами будет близка к нулю, несмотря на синхронизированные отклонения от базовой линии, хотя и несогласованные признаки. Отсюда следует, что снижение FC не означает снижения активности глобальной сети. Это справедливо и в отношении мер взаимной информации.
В этой работе мы показали, что сетевые активации увеличивались, когда участники переходили от бодрствования к N2, в то время как они уменьшались при достижении N3. Это важное наблюдение было зафиксировано, потому что мы смогли извлечь временную активность сети на уровне кадра для каждого отдельного iCAP. В отличие от этого, классический динамический анализ FC фиксирует только статистическую связь между ROI, составляющими сети, а не фактическую активность самих сетей. Дополняя друг друга, NMI измеряет общую взаимосвязь и обнаруживает как линейные, так и нелинейные взаимные зависимости между этими сетями. Кроме того, поскольку подход iCAP позволяет сетям перекрываться во времени, мы смогли заметить, что функциональные сети демонстрируют более высокую вероятность перекрытия (например, от 2 до 4 ICAP, активных одновременно) в N2 по сравнению с другими этапами. Соответственно, мы также обнаружили высокие совпадения в N2. Напротив, N1 и N3, как правило, демонстрировали гораздо более низкие совпадения. Примечательно одновременное увеличение как однотипных, так и противоположных по знаку активаций в N2 (рис. 6Б). Между тем классическая корреляционная мера Пирсона, примененная к временным курсам iCAP, показала тенденцию к снижению от бодрствования к глубокому сну, что согласуется с результатами FC, основанными на региональных временных курсах fMRI (Haimovici et al., 2017
; Kung et al., 2019
; Spoormaker et al., 2010
; Tagliazucchi et al., 2016
Эта потеря FC подтверждается наблюдаемым снижением взаимной зависимости iCAP, основанной на измерениях NMI на рис. 6D, что еще больше усиливает наблюдаемый парадокс между сетевой активностью и сетевыми взаимодействиями от бодрствования до глубокого сна.
Примечательное увеличение сетевой активности во время N2 особенно показательно и, возможно, не случайно, поскольку следует отметить, что сон N2 действует как промежуточная эпоха между сонливостью и глубоким сном. Это также период, когда происходят различные пароксизмальные события, то есть веретена и комплексы K (Jahnke et al., 2012
Функционально роль комплексов К обсуждается, способствует ли он более глубокому сну или наоборот и коррелирует с кортикальным возбуждением (Bastien et al., 2000
Считается, что он часто возникает в периоды нестабильности мозга. Таким образом, нельзя сбрасывать со счетов, что общее увеличение сетевой активности и сопутствующих событий в N2 может быть связано с общей причиной или глобальным приводом, который возникает на этой стадии сна. Между тем общее снижение сетевой активности и сопутствующих событий во время N3 согласуется с предыдущими данными о глобальном увеличении функциональной сегрегации во время глубокого сна (Boly et al., 2012
; Horovitz et al., 2009
; Spoormaker et al., 2012
Глубокий сон в первую очередь характеризуется высокоамплитудными низкочастотными мозговыми волнами. Он проявляется невосприимчивостью и снижением способности реагировать на внешние раздражители (Cirelli and Tononi, 2008
). Аналогичные результаты были получены и для других бессознательных состояний мозга, таких как при анестезии пропофолом (Monti et al., 2013
).
Поэтому мы суммируем три важных вывода относительно сетевых временных характеристик стадии сна N2: (1) FC и NMI между сетями уменьшаются с глубиной сна, (2) существует более высокая вероятность появления стереотипных сетей или iCAPs в N2 по сравнению с бодрствованием и другими стадиями сна и (3) как однотипные, так и противоположные по знаку совпадения между ICAPS увеличиваются в N2. В соответствии с предыдущими работами мы предполагаем, что снижение FC и более сильное снижение NMI отражают глобальное снижение эффективности передачи информации между сетями. Эти наблюдения возможны такие проявления уменьшается мозг целостности сети (Nofzinger 2006,
), что обычно интерпретируется, чтобы отразить снижение сознания во время сна (Сирелли и Tononi, 2008
). Эта интерпретация согласуется с общим мнением среди предыдущих исследований, что сознание-не как сохранение функциональных сетей мозга происходит, а степень взаимодействия между ними (Хоровиц и др., 2009
; Нофцингер, 2006
; S?mann et al., 2011
; Spoormaker et al., 2010
Интересно, что, несмотря на снижение взаимной зависимости между сетями в N2, наблюдается общий рост сетевой активности, возможно, отражающий нестабильную динамику среди ICAP. Другими словами, наблюдение (1), вероятно, соответствует снижению глобальной сетевой интеграции, в то время как наблюдения (2) и (3) можно предположить, что они выражают сетевые попытки общаться конкретно во время N2, что приводит к увеличению межсетевого сосуществования с тем не менее нестабильными синхронизациями. Этот последний вывод согласуется с очень недавним наблюдением Kung et al. (2019)
, которые сообщили об очень высокой дисперсии динамического ФК, оцениваемого через скользящие окна во время N2, по сравнению с во время бодрствования, N1 и N3. Высокая динамическая дисперсия FC в N2 была интерпретирована в их исследовании как повышенная нестабильность передачи информации между сетями, в то время как низкая средняя динамическая FC была выведена для отражения снижения внутрисетевой согласованности.
Что касается N3, то мы наблюдали (1) общее снижение встречаемости глобальной сети, (2) снижение среднего времени жизни сети и (3) снижение функциональной ассоциации, характеризующейся наименьшим межсетевым FC и взаимной зависимостью через NMI. В целом наши результаты согласуются с интерпретацией более стабильного состояния мозга (Jobst et al., 2017
) еще более локализованная интеграция сигналов в SWS (Deco et al., 2017
Пространственно огромное снижение вероятности возникновения передних ДМНС в глубоком сне по сравнению с другими стадиями, а также высокая персистентность унимодальных первичных сенсорных сетей обеспечивают дополнительную поддержку концепции разрыва функциональных связей на большие расстояния (Tagliazucchi et al., 2013
) в пользу ассоциаций на короткие расстояния (Boly et al., 2012
Глобальное снижение сетевой активности, среднего времени жизни в N3 и взаимной зависимости между сетями в целом являются потенциальными индикаторами более стабильного состояния системы, но также и общей потери эффективной информационной интеграции.
Таким образом, мы исследовали динамические свойства крупномасштабных функциональных сетей во время бодрствования и сна NREM. Мы использовали рамки TA и iCAPs для фиксации точных моментов преходящей мозговой активности, давая нам количественное представление о том, как мозг динамично развивается на разных стадиях сна NREM. Мы обнаружили новые сети, которые в значительной степени связаны с областями, поддерживающими физиологическую организацию сна и возбуждения. Мы также обнаружили пространственные паттерны всего мозга, которые напоминают известные в настоящее время РСН, временные профили которых согласуются с предыдущими находками. Временная динамика этих сетей демонстрировала изменения между различными стадиями сна. В частности, мы наблюдали глобальную диссоциацию/снижение мозговой активности как в пространственной, так и во временной областях, от бодрствования до глубокого сна. Неожиданно мы обнаружили увеличение сетевой активности в N2 и глобальное увеличение одновременного позитивного и негативного сетевого сосуществования, сигнализирующее о нестабильности сетевой синхронизации и неэффективной интеграции мозга. В целом эти результаты подтверждают общее мнение о связи кортикальной интеграции с диссипацией сознания во время сна и дают новые доказательства наличия нестабильной, но распределенной глобальной межрегиональной коактивации во сне N2.

Ограничения исследования

Структура iCAPs уже была применена к данным ФМРТ состояния покоя здоровых (Karahanoglu and Van De Ville, 2015
), клинических популяций (Z?ller et al., 2019) и ФМРТ спинного мозга (Kinany et al., 2020 Восстановленные ICAP в настоящем исследовании были очень похожи на те, которые наблюдались в первых двух исследованиях, в то время как были также обнаружены дополнительные пространственные паттерны, уникальные для сна (например, зрительно-сенсорная сеть с деактивацией в подкорковых областях, мозжечке и островке). В то время как динамический анализ ФК, основанный на прямых статистических взаимозависимостях областей мозга, эффективен в захвате когерентных колебаний между областями мозга, он не захватывает индивидуальную мозговую активность в отдельный момент времени. Эта структура уникальна своей способностью обнаруживать переходные процессы, что позволяет извлекать пространственно и временно перекрывающиеся функциональные сети в каждый момент времени, что является особым преимуществом, выходящим за рамки классических методологий, применяемых в исследованиях сна. Используя это преимущество, мы смогли показать индивидуальную сетевую активность с точным временным разрешением ФМРТ на всех стадиях сна и обнаружили отчетливую стадийно-зависимую активность для каждой сети.

Хотя используемый метод полезен, в частности, для характеристики функциональной динамики мозга во время сна, он также имеет некоторые ограничения. В отличие от классических исследований FC, где можно оценить целостность связности внутри сети (т. е. соотнести один ROI с другим ROI в той же сети), подход iCAP извлекает пространственные паттерны в целом. Таким образом, мы не можем оценить силу связи внутри сети. Тем не менее, сам этап кластеризации выявляет управляемые данными диссоциации хорошо известных пространственных паттернов, таких как DMN и мозжечок, что, по существу, отражает пространственные модификации, которые претерпевает мозг при переходе к SWS. Кроме того, хотя наш подход действительно устраняет гемодинамические эффекты, приводящие к гораздо более чистому представлению жирной активности, предполагается, что модель, используемая для деконволюции HRF, одинакова для всех вокселов мозга, следуя общей практике в области ФМРТ. Тем не менее, для исследовательских вопросов, на которые мы стремимся ответить в этой работе, эти эффекты могут быть разумно проигнорированы для наших основных выводов.

Наконец, хотя извлеченные временные перекрытия и совпадения между ICAP дают полезную информацию об общей глобальной динамике мозга, эти меры не отражают причинно-следственных связей между этими сетями и поэтому не могут быть использованы для прямой оценки различных уровней сознания. Напротив, FC и, что более важно, NMI фиксируют линейные и нелинейные взаимозависимости между ICAP. Приемлемый результат между этими двумя мерами дает дополнительные доказательства о снижении интеграции информации, сопровождающей увеличение глубины сна, и дает большую уверенность в наблюдаемом парадоксе между активностью крупномасштабных мозговых сетей и их взаимными зависимостями. Тем не менее, для более точной количественной оценки уровня сознания во время сна NREM предлагается дополнительный анализ с использованием ранее предписанных мер интегрированной информации (Krohn and Ostwald, 2017; Тонони, 2008; Tononi et al., 2016).

Источник: www.cell.com

Комментарии: