Антипсихотические препараты (нейролептики)

К нейролептикам относят ЛС, способные редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение. Под общим антипсихотическим действием понимают глобальное, недифференцированное, инцизивное (режущее, проникающее), общее редуцирующее влияние на психоз, сравнимое с терапевтическим действием шоковых методов. Это действие ответственно за замедление темпа прогредиентности психоза, а в благоприятных случаях — за переход к стационарному или регредиентному течению. Избирательное антипсихотическое действие характеризует способность препарата элективно воздействовать на определённые психопатологические проявления и установить свои симптомы-мишени. В соответствии с концепцией Г.Я. Авруцкого, индивидуальный спектр психотропной активности препарата формируется в результате соотношения следующих элементов: собственного психотропного действия, общего антипсихотического эффекта, избирательного антипсихотического воздействия, специфического влияния на разные уровни психопатологических расстройств, соотношения сомато- и нейротропных эффектов.

Основной механизм действия нейролептиков — способность блокировать постсинаптические дофаминовые рецепторы с компенсаторным усилением синтеза и метаболизма дофамина, что подтверждается повышенным содержанием в биологических жидкостях его основного метаболита — гомованилиновой кислоты.

Фармакодинамические свойства нейролептиков определяет их химическая структура, имеющая общий фрагмент, ответственный за развитие специфических эффектов. В зависимости от особенностей строения молекулы и боковой цепи выделяют различные подгруппы нейролептиков: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, дифенилбутилпиперидины, бензамиды, а также производные индола, пиримидина и резерпина. Вместе с тем, для связывания с теми или иными нейрорецепторами имеет значение не столько сама химическая структура, сколько пространственная конфигурация молекулы. Согласно гипотезе Т. Savini (1974), нейролептики по пространственной структуре могут быть разделены на шесть больших групп:

• фенотиазины и другие трициклические производные;

• бутирофеноны и дифенилбутилпиперидиновые или пиперазиновые производные;

• бензамиды;

• производные пиримидина и имидазолидинона;

• производные индола;

• производные раувольфии.

Алифатические производные фенотиазина обладают сильной адрено- и холиноблокирующей активностями, что проявляется выраженным седативным действием и менее выраженным влиянием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые производные фенотиазина и бутирофеноны оказывают слабые адрено- и холиноблокиру-ющее действия, но обладают выраженной дофаминоблокирующей активностью, что проявляется наиболее мощный антипсихотическим действием с выраженными экстрапирамидными побочными эффектами. Пиперидиновые производные фенотиазина и бензамиды занимают промежуточное положение и обладают преимущественно средним антипсихотическим действием, связанные с менее выраженной дофаминблокирующей активностью.

Механизм действия

Нейролептики блокируют дофаминовые, серотониновые рецепторы, а-адренорецепторы, м-холинорецепторы, гистаминовые Н1-рецепторы.

• Доказана прямая зависимость выраженности антипсихотического действия препаратов от степени его блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы.

- С блокадой D2-рецепторов связано развитие антипсихотического и вторичного седативного эффектов, экстрапирамидных побочных явлений, а также аналгезирующее и противорвотное действия нейролептиков, торможение секреции СТГ и увеличение секреции пролактина (иногда приводящее к нейроэндокринным побочным эффектам, включая галакторею и нарушения менструального цикла). Длительная блокада D2-рецепторов нигростриатных структур приводит к развитию их гиперчувствительности, проявляющейся поздними дискинезиями и психозами сверхчувствительности.

- Вероятные клинические последствия блокады пресинаптических D3- и D4-рецепторов — развитие стимулирующего (дезингибирующего) эффекта нейролептиков. Вследствие частичной блокады этих рецепторов в нигростриатной и мезолимбокортикальной областях активирующие и инцизивные нейролептики в небольших дозах могут стимулировать дофаминергическую передачу, а в высоких дозах её подавлять.

- Нейролептики, вызывающие выраженные экстрапирамидные побочные эффекты, оказывают сильное блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы нигростриатных структур. Воздействие на мезолимбическую и мезокортикальную области ответственно за развитие общего антипсихотического эффекта. Нейролептики, влияющие преимущественно на мезокортикальные структуры, вызывают слабые экстрапирамидные эффекты и уменьшают выраженность негативной симптоматики вследствие некоторого стимулирования дофаминергической передачи.

• Нейролептики влияют также на серотониновые С1-, С2- и С3-ре-цепторы. На серотониновые С1а-рецепторы они оказывают в основном стимулирующее (агонистическое) действие, вероятные клинические последствия которого — усиление антипсихотического действия, уменьшение выраженности когнитивных расстройств, коррекция негативной симптоматики, тимоаналептическое действие и уменьшение частоты развития экстрапирамидных побочных явлений. Важное значение имеет взаимодействие нейролептиков с серотониновыми рецепторами С2, особенно С2а и С2с. С2а-рецепто-ры находятся преимущественно в корковых областях, и их чувствительность у больных шизофренией повышена. Поэтому с блокадой С2а-рецепторов связывают способность нейролептиков нового поколения вызывать редукцию негативной симптоматики, улучшать когнитивные функции, регулировать сон за счёт удлинения медленноволновых стадий, уменьшать агрессивность, ослаблять депрессивную симптоматику и мигренозные боли. С другой стороны, блокада С2а-рецепторов может усиливать гипотензивные эффекты препаратов и приводить к нарушению эякуляции у мужчин. С действием нейролептиков на С2с-рецепторы связывают развитие анксиолитического эффекта, повышение аппетита, увеличение массы тела и уменьшение влияния на секрецию пролактина Воздушный калорифер водяные калориферы. . С3-рецепто-ры находятся преимущественно в лимбической области, и их блокада обусловливает противорвотное действие, а также приводит к усилению антипсихотического и анксиолитического действий.

• Выраженность паркинсоноподобной симптоматики при применении нейролептиков зависит от их способности блокировать м-холинорецепторы. Холинергическая и дофаминергическая системы оказывают противоположное влияние на функции ядер экстрапирамидной системы. Возбуждение D2-рецепторов в нигростриатной области уменьшает высвобождение ацетилхолина. При блокаде более 75% D2-рецепторов в нигростриатной области преобладает холинергическое влияние, что обосновывает применение холиноблокирующих препаратов для коррекции экстрапирамидных нарушений, вызванных нейролептиками. Тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин и оланзапин оказывают выраженное центральное м- холиноблокирующее действие и практически не вызывают экстра пирамидных побочных эффектов. Галоперидол и пиперазиновые производные фенотиазина выраженно блокируют дофаминовые рецепторы, но очень слабо влияют на холинорецепторы. Этим обусловлена их способность вызывать выраженные экстрапирамидные побочные явления, которые могут уменьшаться при применении очень высоких доз препаратов, когда их холиноблокирующее влияние становится ощутимым. Наличие сильной холиноблокирующей активности, помимо ослабления экстрапирамидных побочных эффектов, может обусловить ухудшение когнитивных функций, в том числе расстройства памяти, а также периферические побочные эффекты (например, сухость слизистых оболочек, нарушение аккомодации глаз, запоры, задержку мочи).

• Блокирующее действие нейролептиков на гистаминовые Н1-рецеп торы проявляется седативным эффектом, повышением аппетита, увеличением массы тела, противоаллергическим и противозудным действиями.

• Большинство нейролептиков блокирует как центральные, так и периферические a1-адренорецепторы, что приводит к таким побочным эффектам, как артериальная гипотензия, тахикардия.

В экспериментальных условиях была определена степень связывания отдельных нейролептиков с различными рецепторами.

По способности связываться с рецепторами нейролептики можно разделить на пять групп.

1. Селективные блокаторы дофаминовых D2- и D4-рецепторов. К этой группе относят в основном бензамиды и бутирофеноны (например, сульпирид, галоперидол). В небольших дозах преимущественно из-за блокады пресинаптических D4-рецепторов они активируют дофаминергическую передачу и оказывают стимулирующее (дезингибирующее) действие на ЦНС. В больших дозах эти препараты оказывают выраженное блокирующее действие на центральные D2- рецепторы, что проявляется мощным антипсихотическим (инцизивным) эффектом, выраженными экстрапирамидными и эндокринными (вследствие пролактинемии) побочными явлениями.

2. Сильные блокаторы D2-рецепторов, слабо или умеренно блокирующие также серотониновые С2а-рецепторы и а1-адренорецепторы. Эта группа включает в основном пиперазиновые производные фенотиазина и близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (например, флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол, перфеназин и др.). Препараты этой группы (как и первой) обладают прежде всего мощным антипсихотическим действием, а также вызывают экстрапирамидные побочные явления и пролактинемию. При применении в малых дозах у них выявляют умеренные активирующие (психостимулирующие) свойства.

3. Поливалентные седативные нейролептики, оказывающие выраженное блокирующее действие на дофаминовые, адрено- и холинорецепторы. В эту группу входят прежде всего алифатические и пиперидиновые производные фенотиазина, а также близкие к ним по стереохимической структуре тиоксантены (например, хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксен, тиоридазин). В спектре психотропной активности этих препаратов преобладают выраженный седативный эффект, развивающийся независимо от применяемой дозы, и умеренный антипсихотический. Кроме того, эти препараты в силу сильного холиноблокирующего действия вызывают слабые или умеренно выраженные экстрапирамидные нарушения и нейроэндокринные побочные эффекты, однако нередко вызывают ортостатическую гипотензию и другие побочные эффекты, связанные с блокадой периферических a1-адренорецепторов и холинорецепторов.

4. Нейролептики, практически в равной степени блокирующие D2- и С2а-рецепторы (в несколько большей степени последние) и слабее — a1-адренорецепторы. В эту группу входят представители нового поколения атипичных нейролептиков (рисперидон), имеющие различную химическую структуру. Эти препараты оказывают действие прежде всего на мезолимбические и мезокортикальные области головного мозга. Наряду с отчётливым антипсихотическим эффектом, отсутствием или слабой выраженностью экстрапирамидных побочных явлений (при применении в терапевтических дозах), слабой или умеренной пролактинемией и умеренными адреноблокирующими свойствами (гипотензивные реакции) они способны вследствие опосредованной стимуляции дофаминергической передачи в корковых областях корригировать негативную симптоматику.

5. Поливалентные атипичные нейролептики, подобно препаратам третьей группы недифференцированно блокирующие большинство рецепторов в ЦНС. Однако С2a-рецепторы они блокируют сильнее, чем D2- и D4-рецепторы (особенно слабо действуют на дофаминовые рецепторы нигростриатной области), что определяет отсутствие или слабую выраженность экстрапирамидных побочных эффектов. К этой группе относят атипичные нейролептики трициклической дибензодиазепиновой или близкой к ней структуры (клозапин, оланзапин и кветиапин). Все препараты этой группы обладают выраженными адреноблокирующими и антигистаминными свойствами, что определяет наличие у них седативного и гипотензивного эффектов. Клозапин и оланзапин достаточно сильно блокируют также м-холинорецепторы, с чем связаны соответствующие побочные эффекты.

Фармакокинетика

Нейролептики хорошо всасываются при приёме внутрь и быстро распределяются в тканях организма, легко проникают через ГЭБ; их высокие концентрации создаются в лёгких, печени и надпочечниках. Биодоступность нейролептиков варьирует от 60 до 80%.

Сmax в крови производных фенотиазина и бутирофенона при пероральном приёме отмечают через 2-6 ч, а Т1/2 составляет 10-35 ч, у бензамидов — 0,5-3 ч и 3-10 ч соответственно. Эти показатели у представителей нового поколения атипичных нейролептиков составляют соответственно у клозапина — 1,5—2,5 и 12 ч, у рисперидона — 2 и 32 ч, у оланзапина — 5—8 ч и 21—54 ч, у кветиапина — 1,2—1,8 ч и 6 ч. Сss препаратов в крови достигается в среднем через неделю после начала лечения.

Нейролептики связываются с белками плазмы на 85—99%. Большинство препаратов легко проникает через плаценту (за исключением тиоксантенов) и в небольших количествах — в грудное молоко.

Хотя концентрация нейролептиков в плазме крови не коррелирует напрямую с эффективностью терапии, для большинства нейролептиков существует определённый нижний порог концентраций, после достижения которого чаще всего развивается клинический эффект.

Нейролептики метаболизируются в печени путём гидроксилиро-вания, окисления или деметилирования и последующего конъюги-рования с глюкуроновой кислотой. Многие нейролептики, особенно фенотиазиновые производные, образуют активные метаболиты. Большинство нейролептиков метаболизируется системой цитохромов Р450 (в частности, галоперидол, перфеназин, флуфеназин, тиоридазин, левомепромазин, зуклопентиксол, флупентиксол и рисперидон — изоферментом IIP6, а клозапин и левомепромазин — IA2), что нужно учитывать при сочетанном применении нейролептиков с другими ЛС, имеющими с ними общие пути метаболизма.

Большинство нейролептиков выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов почками, некоторые препараты (например, пипотиазин, хлорпротиксен, дроперидол, тиоридазин) экскретируются преимущественно с жёлчью.

Показания

• Острые и хронические психозы различной этиологии (например, шизоаффективный психоз и шизофрения, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния, детские и старческие психозы).

• Синдромы психомоторного возбуждения (например, психотического, маниакального, тревожного, психопатического).

• При шизофрении для купирования и профилактики обострений, коррекции негативных (дефицитарных) расстройств, сдерживания темпа прогредиентности.

• Некоторые обсессивно-компульсивные расстройства.

• Синдром Туретта и другие гиперкинетические двигательные расстройства (например, хорея Хантингтона, гемибаллизм).

• Нарушения поведения и сферы влечений при психопатиях и психопатоподобных синдромах, в том числе у детей.

• Некоторые психосоматические и соматоформные расстройства (например, болевые синдромы, сенесто-ипохондрическая симптоматика).

• Выраженная бессонница.

• Неукротимая рвота.

• Премедикация перед наркозом, нейролептаналгезия (дроперидол).

Несмотря на перечисленные разнообразные показания к применению нейролептиков, в 80—90% случаев их применяют в психиатрической практике при шизофрении или для купирования маниакального возбуждения.

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость, токсический агранулоцитоз в анамнезе, закрытоугольная глаукома и аденома предстательной железы (для препаратов с холиноблокирующими свойствами), порфи-рия, паркинсонизм, феохромоцитома (для бензамидов), аллергические реакции в анамнезе на нейролептики этой же химической группы, тяжёлые нарушения функций почек и печени, заболевания ССС в стадии декомпенсации, острые лихорадочные состояния, интоксикация веществами, оказывающими депримирующее действие на ЦНС, коматозное состояние, беременность и лактация (особенно производные фенотиазина).

Источник: vk.com

Комментарии: