Такое многоликое старение… Часть 2

В прошлой части этого лонгрида я рассказал вам о первой тройке факторов, приводящих наш организм к старению. Мы с вами рассмотрели, как они работают и каким образом на них можно повлиять.

Давайте же сегодня познакомимся с ещё тремя «всадниками старости» и разберёмся, что они из себя представляют.

1. Потеря протеостазиса

Под протеостазисом понимается "гомеостаз белков", или правильная работа белковой машинерии клетки.

Многие исследования указывают на тот факт, что с возрастом протеостазис нарушается. Частный пример здесь — это хроническая экспрессия несвёрнутых, неправильно свёрнутых, а также собранных в агрегаты белков, ведущих к развитию таких патологий, как болезнь Альцгеймера, синдром Паркинсона и катаракта.

С более общих позиций можно указать, что для нормальной работы клетки нужна выверенная работа белков, контролирующих правильную свёрнутость белков (шапероны), а также протеинов, ответственных за деградацию отработавших свой срок белков в протеосомах или лизосомах (протеолитические системы).

Подробнее о шаперонах

Шапероны, синтезируемые в цитозоле и в органеллах клетки в ответ на различные стресс-факторы, с возрастом хуже справляются со своими функциями.

Примечательно, что трансгенные мыши и мухи, у которых шапероны гиперэкспрессируются, являются долгожителями. А вот мутантные мыши с дефицитом семейства белков теплового шока (как бы помогающих выполнять шаперонам их основную функцию, ко-шапероны) быстрее стареют. Напротив, у долгоживущих мышей наблюдается повышенная активность некоторых белков теплового шока.

Важно отметить, что активация главного регулятора, опосредующего работу белков теплового шока — транскрипционного фактора HSF-1, — увеличивает продолжительность жизни нематод, также усиливая их сопротивляемость к высоким температурам.

Относительно же клеток млекопитающих ценны результаты, показывающие, что деацитилирование HSF-1 белком SIRT1 опосредует увеличение экспрессии гена Hs70, тогда как снижение активности SIRT1 ослабляет "ответ", даваемый белками теплового шока на стресс.

Повлиять на работу белков теплового шока можно фармакологически — индукция белка теплового шока Hsp72 сохраняет функциональность мышц и отсрочивает развитие дистрофических изменений в мышиных моделях мышечной дистрофии. Также потенциальными кандидатами на роль "фармакологических шаперонов" могут стать некоторые т.н. малые молекулы.

Протеолитические системы

К сожалению, с возрастом хуже начинают работать и протеины, ответственные за деградацию отработавших белков. Выделяют две системы, слагающих протеостазис — аутофагально-лизосомальную и убиквитин-протеосомную.

Касательно аутофагии есть несколько результатов, полученных как на позвоночных, так и на беспозвоночных. Например, трансгенные мыши с лишней копией гена шаперон-опосредованного рецептора аутофагии LAMP2a не испытывают связанных с возрастом ухудшений аутофагии.

С другой стороны, индуцировать аутофагию можно и с помощью химических агентов: немалый интерес вызвало открытие того, что постоянные, а также осуществляемые с перерывом инъекции ингибитора mTOR — рапамицина, — способны увеличивать продолжительность жизни мышей среднего возраста.

Более того, эффекты, связанные с увеличением продолжительности жизни, строго завязаны на индукции аутофагии у дрожжей, нематод и мух. Тем не менее, столь жёсткой связи между потенциальным долголетием и рапамицином у млекопитающих пока что не обнаружено.

Другие агенты, активирующие аутофагию, включают спермидин, кишечную микрофлору, вырабатывающую полиамины, а также ?-6 полиненасыщенные жирные кислоты. В частности, спермидин стимулирует макроаутофагию у дрожжей, мух и червей. Тем самым он увеличивает продолжительность их жизни, при этом не обладая иммуносупрессивными свойствами, характерными для рапамицина.

В связи с протеосомами показано, что увеличение синтеза компонентов убиквитин-протеосомной системы связано с активацией сигналинга, вызванного эпителиальным фактором роста. Подобно этому, усиление протеосомной активности посредством ингибироторов деубиквитилазы ускоряет "очистку" культуры человеческих клеток от белков, обладающих токсическими эффектами.

Таким образом, в деле стабилизации протестазиса у учёных в руках есть немало мишеней и конкретных агентов для воздействия на эти мишени.

2. Изменённые рецепторные функции

Для обсуждения этой части нужно вспомнить, что включает в себя понятие "соматотропная ось" у млекопитающих. Это, по сути, гормон роста соматотропин (growth hormone, GH), производимый аденогипофизом, а также его вторичный медиатор — инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor, IGF-1).

Последний продуцируется многими клетками (в особенности гепатоцитами) в ответ на GH. Внутриклеточный сигнальный путь, запускаемый IGF-1, идентичен тому, что запускается инсулином. По этой причине, IGF-1 и инсулин объединяют в т.н. "инсулин-IGF-1"-сигнальный путь.

Эксперименты показывают, что генетический полиморфизм или же мутации, отрицательно влияющие на работу GH, IGF-1-рецепторов, рецепторов инсулина, или всех их внутриклеточных эффекторов, например AKT, mTOR и FOXO, связаны с долголетием. Причём, это характерно не только для модельных организмов, но и для человека.

Обратимся к инсулин-IGF-1-сигнальному пути

Факт, что многочисленные генетические манипуляции, снижающие интенсивность сигналинга инсулин-IGF-1 пути, достоверно увеличивают продолжительность жизни червей, мух и мышей. Среди эффекторов этого сигнального пути наиболее важным для долголетия является транскрипционный фактор FOXO.

В частности, FOXO1 необходим мышам для реализации антипухолевого эффекта ограничительной диеты, хотя ещё не доказана связь между вовлечением FOXO1 в увеличение продолжительности жизни, опосредованное ограничениями в диете.

Жизнь мышам также может помочь продлить опухолевый супрессор PTEN. Животные, получавшие увеличенные дозы PTEN, проявляли сниженную интенсивность сигналинга инсулин-IGF-1-пути. Также за их митохондриями было замечено улучшение окислительного метаболизма, что стало причиной повышенных энергетических расходов.

Любопытно то, что уровни GH и IGF-1 снижаются как во время физиологического старения, так и в мышиных моделях ускоренного старения. Возможно, организм в лице сниженной активности инсулин-IGF-1-сигнального пути видит защитный ответ против старения. Проявляется он здесь в виде максимального снижения уровня клеточного роста и метаболизма.

Хотя, не стоит забывать, что у природы в запасе полно неожиданностей: у тех же мышей с вызванным преждевременным старением его можно, по крайней мере, приостановить путём добавления IGF-1 в их рацион. Также следует помнить, что совсем уж низкие уровни инсулин-IGF-1-сигналинга несовместимы с жизнью, что доказывают мутации с нулевым аллелем в PI3K- или AKT-киназах, вызывающие смерть мышиных эмбрионов.

Помимо инсулин-IGF-1-сигналинга, на котором основано "ощущение" глюкозы, обратим внимание на следующие взаимосвязанные нутриент-распознающие системы: mTOR — распознавание высоких концентраций аминокислот; AMPK — определение низкоэнергетического состояния с помощью обнаружения высоких уровней АМФ; белки-сиртуины (sirtuins), "ощущающие" высокие уровни NAD+.

mTOR-киназа состоит из двух частей: mTORC1 и mTORC2, регулирующие, по существу, все аспекты анаболизма. Введение мышам в рацион рапамицина (вещество, мишенью которого и является комплекс mTOR) увеличивает продолжительность жизни подопытных животных.

Также внимания достоин следующий факт: генетически модифицированные мыши, у которых снижена активность mTORC1, но оставлена на прежнем уровне активность mTORC2, также характеризуются повышенной продолжительностью жизни. Дольше живут и мыши, у которых имеется недостаток S6K1 — главного субстрата mTORC1.

Далее, активность mTOR увеличивается у мышей в гипоталамусе в ходе их старения, что также связано с возрастным ожирением. Прямые инъекции рапамицина в гипоталамус позволяют обратить вспять столь нежелательные последствия старения у мышей.

Даже несмотря на то, что ингибирование mTOR имеет, несомненно, немало положительных эффектов, нельзя недооценивать потенциальные нежелательные риски: ухудшенная регенерация, резистентность к инсулину, катаракта и дегенерация мужских половых желез.

Таким образом, можно заключить, что существуют надёжные доказательства того, что активация анаболических сигнальных путей ускоряет старение, в то время как пониженная интенсивность такого сигналинга, наоборот, способствует долголетию. Наиболее привлекательным фармакологическим средством для отсрочивания старения на данный момент является ингибитор mTOR рапамицин.

3. Митохондрии

Старение организма затрагивает все уровни, в том числе уровень органелл. Со временем митохондрии начинают хуже справляться со своей функцией: производство АТФ падает, а электроны утекают из дыхательной цепи. Связь между старением и дисфункцией митохондрий долго витала в воздухе, но лишь недавно появилась возможность раскрыть её, по-новому взглянув на роль реактивных форм кислорода (РФК).

Теория митохондриальных радикалов предполагает, что возникающая дисфункция митохондрий является причиной увеличенной продукции РФК. Это, в свою очередь, вызывает дальнейшее ухудшение работы митохондрий.

Эти положения подкреплены многими фактами, но природа никогда не любит однозначных ответов, подтверждением чему могут послужить следующие экспериментальные результаты:

- повышенная продукция РФК способна увеличивать продолжительность жизни у дрожжей и нематоды C. elegans;

- у трансгенных мышей с сознательно увеличенной продукцией РФК не наблюдается признаков ускоренного старения;

- манипуляции по усилению антиоксидантных реакций не ведут к долгожительству;

- генетические манипуляции, ведущие к ухудшению работы митохондрий, но не приводящие к увеличенной продукции РФК, ускоряют старение.

Не вдаваясь в детали, общую картину можно обрисовать так: похоже, что РФК эволюционно могут выступать как некие триггеры, вызывающие пролиферативные сигналы, т.е., сигналы к выживанию. Делается это в ответ на различные стресс-условия, в которые попадает организм. С возрастом РФК теряют свою защитную функцию, обращаясь против организма, который они были призваны защищать.

Как можно улучшить работу своих митохондрий, сделав их более выносливыми, очистив от "неправильных" белков?

Результаты экспериментальных работ указывают на положительную реакцию организма на комбинацию тренировок на выносливость и периодического голодания. Такой подход помогает избежать дегенерации митохондрий.

И, т.к. речь заходит о голодании, сразу появляется искушение связать улучшение работы митохондрий с аутофагией, которая "расправляется", в первую очередь, с неправильно работающими/свёрнутыми белками «энергетических станций» клеток. Хотя, учёные склонны предполагать, что аутофагия — это не единственный механизм, вносящий вклад в торможение старения как следствие ведения здорового образа жизни.

Друзья, но это ещё не конец!

В последней части затянувшегося рассказа про старение мы уложим заключительные пазлы в картину увядания нашего (и не только нашего) организма, рассмотрев такие процессы, как клеточное старение, истощение стволовых клеток, а также измененный межклеточный сигналинг.

До встречи!

Автор: Филипп Августинович

Источник: m.vk.com

Комментарии: