Измерение молодости: метаболомика и старение

В этой статье мы обсуждаем, как «омические» науки , включая метаболомику , помогают исследователям разгадывать сложные биологические механизмы, лежащие в основе старения.

По оценкам, к 2050 году людей в возрасте 65 лет и старше будет в 2,5 раза больше, чем людей в возрасте 4 лет и младше. (1) Последствия этого демографического изменения будут широко распространенными и значительными . В связи с усилением давления на глобальные системы здравоохранения по лечению возрастных заболеваний (например, сердечно-сосудистых, нейродегенеративных и респираторных заболеваний) правительствам необходимо будет эффективно использовать технологические решения для удовлетворения растущего спроса. Например, ожидаемая продолжительность жизни женщин в развитых странах резко увеличилась: в среднем с 45 лет в 1840 году до 85 в 2015 году. (2) При таком скачке продолжительности жизни человека, который произошел всего за 200 лет, Понятно, что на долголетие в значительной степени влияют факторы окружающей среды.

Наблюдается большая изменчивость как в состоянии здоровья, так и в продолжительности жизни людей. На одном конце спектра пожилых людей есть здоровые долгожители (люди в возрасте 100 лет и старше), а на другом - 60 лет, страдающие множеством возрастных заболеваний. Исследователи пытались установить генетические причины этой изменчивости, используя модели на животных и методы геномики, чтобы определить местонахождение генов с потенциалом увеличения продолжительности жизни.

Вы стары как ваши гены?

Ранние теории старения предполагали, что возрастные изменения были результатом соматических мутаций ДНК , ведущих к накоплению структурных ошибок в белках и потере клеточных функций. Позже исследования показали, что частота мутаций на самом деле различается между типами тканей и органов, что создает проблемы для исследований с использованием данных, полученных из массивных тканей. (3) Противоречивые результаты исследований, направленных на установление связи соматических мутаций и продолжительности жизни, еще больше поставили под вопрос, действительно ли частота мутаций являются точной оценкой общего «биологического возраста» человека.

Из-за неоднородности частоты мутаций был использован ряд различных подходов для оценки общего биологического возраста. Исследования были сосредоточены на выявлении локусов генов, регулирующих продолжительность жизни , или локусов, которые могут быть вовлечены в возрастные признаки и заболевания. Например, свободные от гипотез подходы, применяемые к исследованиям взаимосвязей долгожителей (например, исследование GEHA ) и долгоживущих пар братьев и сестер, открыли понимание здорового старения . Недавно были использованы полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) для картирования возрастной восприимчивости к болезням, и на животных моделях было обнаружено , что поддержание протеома коррелирует с продолжительностью жизни (4).

Определение «возраста»

С возрастом организмы претерпевают фенотипические модификации, например снижение мышечного тонуса, остроты зрения и гибкости. Хотя несколько генов-кандидатов были связаны со старением , исследователям было трудно установить связь между генами и фенотипическими отправными точками для исследования. Например, как мы можем исследовать старение, если не совсем ясно, какие именно физиологические изменения представляют собой ранние стадии возрастного ухудшения здоровья? То, что мы называем «старением», возможно, лучше было бы рассматривать как широкий и разнообразный набор молекулярных, клеточных и анатомических изменений, которые происходят с возрастом.

Многие генетические расстройства, такие как остеоартрит с ранним началом, проявляют фенотипы, которые можно рассматривать как «стареющие», но мы пришли к выводу, что большинство менделевских расстройств на самом деле не связаны с постепенными дегенеративными изменениями, наблюдаемыми в стареющих популяциях. В таком случае старение следует рассматривать как многофакторное снижение функций организма, которое увеличивает риск смертности людей; возможно, в результате накопления молекулярных повреждений из-за спонтанных биохимических ошибок и свободных радикалов. (5)

Идеи от «Гери-омикс»

Хотя генетика, несомненно, влияет на старение, вполне вероятно, что процессы, связанные со старением, в большей степени зависят от сложного взаимодействия фенотипов на протяжении всей жизни пациента. К ним относятся факторы раннего возраста, такие как вес при рождении, факторы среднего возраста, такие как недостаток физических упражнений, и сложные особенности здоровья в позднем возрасте, такие как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Например, в исследованиях близнецов установлено, что на генетику приходится только 20-30% наблюдаемых вариаций продолжительности жизни (6).

Один ключ к разгадке далеко идущих молекулярных воздействий факторов окружающей среды был обнаружен в исследованиях голландской голодной зимы . В этом случае раннее неблагоприятное пренатальное воздействие голода привело к стойким эпигенетическим эффектам, наблюдаемым в среднем возрасте (т. е. К снижению метилирования ДНК IGF2). (7) Эпигенетические изменения можно измерить по количеству происходящего метилирования ДНК. Например, если метилирование ДНК в геномных локусах соответствует хронологическому старению, то эти изменения можно использовать для построения прогноза «биологического возраста» человека. Было продемонстрировано, что возраст метилирования ДНК (DNAmAge) действует как эффективный предиктор возраста.

Наряду с геномикой, транскриптомика (изучение производства мРНК) может быть использована для выявления регуляции путей, связанных со старением. Гены, связанные с воспалением, активируются при старении, что согласуется с другими данными, свидетельствующими о том, что старение характеризуется хроническим воспалением слабой степени .

Связанная с возрастом регуляция экспрессии генов обычно считается вредной, но некоторые исследователи предположили, что эти изменения на самом деле могут быть компенсирующими для других основных процессов. Разделение различных причинно-следственных связей в регуляции экспрессии генов может быть непростой задачей. Аналогичным образом, установление « возраста транскриптома » человека является очень сложной задачей, поскольку амплитуда регуляции мРНК обычно имеет небольшой объем, что приводит к недостаточной воспроизводимости результатов исследований.

Оценка биологического возраста

Чтобы понять молекулярные изменения, лежащие в основе старения, исследователи обратились к идентификации и интерпретации молекулярных биомаркеров (например, метаболитов в крови), ряда молекулярных показателей, специфичных для заболевания, которые можно измерить с помощью методов метаболического профилирования.

В исследовании, сравнивающем потомков людей-долгожителей среднего возраста, было обнаружено, что плохое метаболическое здоровье обратно связано с семейным долгожительством. (8) Используя высокопроизводительные методы метаболического профилирования , исследователи общественного здравоохранения теперь имеют возможность проверять когорты численности населения. и биобанки для биомаркеров, связанных с возрастными заболеваниями и общей смертностью.

Поскольку существует очень большая разница в старении между людьми, некоторые врачи предположили, что точная медицина может предоставить системам здравоохранения « систему оценки биологического возраста ». Это потребует разработки диагностического метода, который измеряет биомаркеры, указывающие на темп старения, и может использоваться для общей оценки метаболического возраста человека. С клинической точки зрения эта гипотетическая система позволит врачам отслеживать и, возможно, замедлять темп старения человека. Могут быть назначены такие вмешательства, как изменение образа жизни (например, увеличение количества упражнений) или лекарства, с отслеживанием любых результирующих изменений биологического возраста пациента в режиме реального времени.

Существует ряд кандидатов на роль биомаркеров, которые могут указывать на биологический возраст, например, одномаркерные индикаторы, такие как широко разрекламированная длина теломер лейкоцитов (LTL) . Хотя длина теломер была связана со старением в нескольких исследованиях, более вероятно, что алгоритм с несколькими биомаркерами сформирует основу для любой эффективной оценки биологического возраста.

Метаболическое здоровье - залог «биологической молодости»

Метаболические биомаркеры предлагают нам сильные молекулярные предикторы возрастного здоровья и смертности и потенциально могут быть объединены с другими предикторами. Смертность от всех причин особенно полезна в исследованиях старения, поскольку она может способствовать лучшему прогнозированию риска и лечению пациентов из группы высокого риска. Например, было обнаружено, что четыре циркулирующих биомаркера (альфа-1-кислотный гликопротеин, альбумин, липопротеин с очень низким размером частиц и цитрат) предсказывают риск смерти от всех причин в течение 5-летнего периода наблюдения. (9) Другие методы, такие как Платформа метаболомики на основе мочи также использовалась для создания предиктора биологического возраста (10).

Имеются данные о других клинически важных биомаркерах метаболического здоровья или индикаторах «биологической молодости». В 13-недельном исследовании изменения образа жизни у пожилых людей (исследование Growing Old Together), было обнаружено, что снижение энергетического баланса на 25% привело к ряду метаболических изменений, которые были аналогичны ранее описанным ассоциациям с низким риском диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний. Эти изменения включали уменьшение метаболитов, участвующих в воспалении, аполипопротеинов, аминокислот с разветвленной цепью лейцина и ароматической аминокислоты тирозина. Интересно, что различия наблюдались в метаболитах, связанных с ЛПВП, между участниками мужского и женского пола, что позволяет предположить, что метаболические эффекты старения также зависят от пола. (11) Например, метаболическое профилирование женщин в период менопаузы выявило изменения в концентрациях липидов и аминокислот, которые соответствуют с повышенным риском ССЗ. (12)

В исследованиях, посвященных изучению долгоживущих семейных пар братьев и сестер и долгожителей, наблюдался ряд метаболических различий по сравнению с контрольной группой. К ним относятся: низкий уровень глюкозы, поддержание чувствительности к инсулину, низкий уровень свободных триглицеридов, высокий уровень адипонектина и большой размер частиц ЛПНП / ЛПВП (13).

Больше никаких дней рождения?

Благодаря высокопроизводительному метаболомическому скринингу (например, с помощью платформы Nightingale ) и оценке биомаркеров биологического старения можно получить представление о влиянии биологического старения на риск развития хронических заболеваний. Измерение биомаркеров в различных временных масштабах позволяет нам связать молекулярную уязвимость с клиническими результатами, облегчая эффективную оценку риска и стратификацию групп пациентов на основе биологического, а не хронологического возраста (14,15).

Преимущества установления биологического возраста для пациентов значительны. Лекарства обычно разрабатываются и тестируются на более молодых пациентах из-за неоднородности состояния здоровья и реакции пожилых людей. Развивая лучшее понимание старения, мы можем установить эффект вмешательств и лечения. Это позволяет разрабатывать лекарства, которые могут быть прописаны целевым группам в зависимости от биологического возраста и с повышенной эффективностью.

Ясно, что мы как никогда близки к тому, чтобы изменить наше медицинское восприятие возраста. Возможно, вместо того, чтобы отмечать прохождение еще одного года в хронологическом порядке, мы будем радоваться «молодости» наших метаболитов!

Рекомендации:

1. Жуан Пинту да Коста и др. Аналитические инструменты для оценки старения у людей: рост гериомики. Тенденции TrAC в аналитической химии. (2016) 80: 202-212 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165993615300182

2. Элин Слагбум и др. Исследования старения и долголетия человека на основе фенома и генома: обзор. Biochimica et Biophysica Acta. (2017) pii: S0925-4439 (17) 30332-0. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28951210

3. Алессандро Челлерино и др. Что мы узнали о старении из исследований омиков? Семинары по клеточной биологии и биологии развития. (2017) 70: 177-18 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28630026

4. SB Treaster et al. Превосходная стабильность протеома у самого долгоживущего животного. Возраст (Дордр). (2014) 36 (3): 9597 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24254744

5. Маттео Тосато и др. Процесс старения и возможные меры по увеличению продолжительности жизни. Клинические вмешательства при старении. (2007) 2 (3): 401-412 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2685272/

6. TJC Polderman et al. Метаанализ наследуемости человеческих черт, основанный на пятидесятилетних исследованиях близнецов. Nat Genetics (2015) 47 (7): 702-709 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25985137

7. Криста Фишер и др. Профилирование биомаркеров с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса для прогнозирования смертности от всех причин: обсервационное исследование 17 345 человек. PLoS Med. (2014) 11 (2): e1001606. http://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1001606

8. J. Hertel et al. Измерение биологического возраста с помощью метабономики: оценка метаболического возраста. Журнал протеомных исследований (2016). 5; 15 (2): 400-410 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26652958

9. Bastiaan T. Heijmans et al. Стойкие эпигенетические различия, связанные с пренатальным воздействием голода у людей. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. (2008) 105 (44): 17046-17049 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2579375/

10. AA Vaarhorst et al. Липидный обмен в долгоживущих семьях: Лейденское исследование долголетия. Возраст (Дордр). (2011) 33 (2): 219-227 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20811950

11. О. ван де Рест и др. Метаболические эффекты 13-недельного изменения образа жизни у пожилых людей: исследование «Растем вместе». Старение (Олбани, штат Нью-Йорк). (2016) 8 (1): 111-126 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26824634

12. Кирси Ауро и др. Метаболический взгляд на менопаузу и старение. Nature Communications. (2014). DOI: 10.1038 / ncomms5708 https://www.nature.com/articles/ncomms5708

13. CA Wijsman et al. Семейное долголетие отличается повышенной чувствительностью к инсулину. Ячейка старения. (2011) 10 (1): 114-121 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21070591

14. Вилле-Петтери Мякинен и Мика Ала-Корпела. Метаболомика старения требует масштабных продольных исследований с репликацией. Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. (2016). 113 (25): E3470 http://www.pnas.org/content/113/25/E3470

15. Мариан Бикман и др. Классификация потенциала долголетия: использование новых биомаркеров. Границы общественного здравоохранения. (2016). 4: 233 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5083840/

Оригинальная статья доступна по ссылке.

Перевод и адаптация статьи на русский язык: Роман Заболотников.

Сделано в рамках «Альянс «Победим старение».

и проекта Биохакинг | Омоложение | Здоровье | Долголетие

Источник: m.vk.com

Комментарии: