Индивидуальные особенности таламуса как объяснение вариабельности памяти

Для поиска взаимосвязи между генетикой и поведенческими особенностями у мышей был использован инновационный подход. Анализ показал, что ген Gpr12 ответственен за обеспечение функционирования кратковременной памяти таламической областью головного мозга.

Исторически принято воспринимать область таламуса как релейный центр, который

1. передает информацию с сенсорных и моторных зон в кору головного мозга для обработки;
2. передает информацию из одной части коры в другую. 

В 2017 году три группы ученых сделали неожиданное открытие о ключевой роли таламуса в краткосрочной памяти, в частности, в поддержании функционирования повторяющихся паттернов корковой активности [1–3]. Однако генетическая основа этой роли таламуса оставалась неисследованной. В статье Hsiao с соавт. в «Cell» [4] показано, что ген Gpr12 является ключевым для понимания роли таламуса в поддержании работы краткосрочной памяти. Эти открытия относятся ко многим сферам: от когнитивной терапии до искусственного интеллекта.

Возможно, одна из самых сложных научных задач нашего времени — объяснить, как возникает разумное поведение как в естественных, так и в искусственных системах. Решение этого вопроса будет иметь практическое применение. Для природных систем это позволит описывать и лечить нарушения поведения с беспрецедентной точностью. Для искусственных систем это способ безопасно распределять ресурсы, которые будут способствовать улучшению многих аспектов нашей жизни (от управления автомобилями на автопилоте до борьбы с дезинформацией).

Между двумя типами систем можно провести много параллелей, но есть и различия. Например, в отличие от типичной искусственной системы, мозг млекопитающего содержит организованные сети тесных реципрокных связей между двумя отдаленными анатомическими структурами: таламусом и корой. Внутреннее строение этих двух структур имеет различия: плотность связей между нейронами в коре значительно превышает таковую между таламическими нейронами.

Понимание молекулярных механизмов, регулирующих таламокортикальные взаимосвязи, может помочь ответить на этот вопрос. Но идентификация генов, связанных с когнитивными процессами, затруднена, поскольку генетическое картирование требует множества повторных измерений, проведение которых бывает затруднено во время поведенческих исследований. Чтобы преодолеть это препятствие, Hsiao с соавт. использовали инновационный подход — метод, называемый анализом локусов количественных признаков (QTL). С помощью него можно связать признаки (такие как цвет глаз, рост или склонность к развитию определенного заболевания) с конкретными местами в геноме или даже с конкретными генами [6].

Команда исследователей проверяла рабочую память мышей, используя простой поведенческий тест — «лабиринт». В нем животные исследуют ходы Т-образного лабиринта по своему усмотрению. Если животное решает исследовать ход, который ранее не посещало, то тест считается пройденным, а если вернулось к знакомому — проваленным. Авторы обнаружили, что вероятность прохождения теста различается в зависимости от генетической линии мышей. Это, по мнению ученых, частично можно объяснить способностью отдельных животных помнить предыдущие действия, что отражает функционирование паттернов кратковременной памяти.

Исследователи провели QTL-анализ и обнаружили одну область в геноме, которая отличалась у разных генетических линий мышей; они назвали эту область Smart1 (сокращение от англ. «spontaneous T-maze alternation QTL1» — самопроизвольная смена хода T-образного лабиринта, определенная в QTL1). В частности, животные с одной особенной последовательностью Smart1 в ДНК (получившие название Smart1CAST) особенно хорошо справлялись с исследовательской задачей, а животные с другой (Smart1B6) — плохо.

Выявив этот регион в геноме, Hsiao с соавт. подтвердили свои выводы результатами высокопроизводительного поведенческого теста, проведенного в лабиринте, спроектированном для проверки пространственной рабочей памяти. В тесте использовалось меньшее количество животных. В ходе эксперимента мыши должны были вспомнить, в каком ходе лабиринта они были в первый раз, и выбрать другой ход, чтобы получить вознаграждение в виде пищи (при повторном посещении) (рис. 1). И снова животные с последовательностями Smart1CAST и Smart1B6 показали лучшие и худшие результаты, соответственно, по сравнению со всей остальной группой мышей. 

Затем Hsiao с соавт. исследовали закономерности экспрессии генов в нескольких областях мозга в этих двух линиях мышей. Наиболее существенные различия между ними были обнаружены в медиальных дорсальных ядрах таламуса при экспрессии гена под названием Gpr12, который находится в области генома Smart1. Эта зона таламуса тесно связана с префронтальной корой, которая принимает участие в осуществлении таких сложных когнитивных функций, как рабочая память. Авторы обнаружили, что снижение экспрессии Gpr12 у мышей с последовательностью Smart1CAST привело к снижению способности выполнять задания, в то время как у животных с последовательностью Smart1B6 усиленная экспрессия этого гена способствовала тому, что мыши лучше справлялись с заданиями.

Gpr12 кодирует белок, принадлежащий к семейству орфанных рецепторов. Их особенность состоит в том, что учеными не обнаружены лиганды для связи с ними и активации. Вероятно, Gpr12 повышает активность нейронов таламуса в медиальном дорсальном ядре сразу же, как только они активированы сигналами извне (например, из префронтальной коры). Действительно, Hsiao с соавт. обнаружили, что паттерны нейронной активности в ядрах медиального дорсального таламуса стали гораздо более синхронизированы с теми, которые активны в префронтальной коре во время тех эпизодов теста с лабиринтом, когда предполагается, что животные помнят, где они были при предыдущем прохождении лабиринта.

Работа Hsiao и его коллег предоставляет ключевые доказательства для подкрепления выводов, которые были сформулированы в статьях 2017 года [1–3]. Их результаты также свидетельствуют о том, что скоординированные таламокортикальные активационные паттерны зависят от текущего состояния Smart1: чем больше Gpr12 экспрессируется в этой области, тем сильнее выражена таламокортикальная координация и тем лучше производительность пространственной рабочей памяти.

Открытие этой роли гена Gpr12 может привести к разработке фармакологических препаратов, повышающих производительность рабочей памяти. Тем не менее, важно сначала определить типы кортикальных активационных паттернов, которые усиливаются экспрессией гена Gpr12 в таламусе. Например, будет ли обнаружен сходный вышеописанному эффект в заданиях, в которых животные, вспоминая информацию, относящуюся к определенному действию, должны прекратить движение [2, 7, 8]?

Также интересны размышления о том, какие другие типы когнитивных функций могут быть связаны с генетическим базисом, лежащим в основе методики QTL. Известно, что медиальные дорсальные ядра таламуса участвуют в переключении [паттернов памяти — прим. перев.] между задачами [9, 10]; существует ли простой и универсальный (масштабируемый в зависимости от экспериментальной модели) поведенческий тест, который можно использовать для оценки этого процесса и исследования его генетического базиса?

Наконец, возвращаясь к сравнению природных и искусственных систем, стоит задаться вопросом: является ли отсутствие анатомической структуры, подобной таламусу, в большинстве искусственных моделей интеллекта упущенной возможностью? С одной стороны, искусственные нейронные сети с циркулирующим сигналом не требуют такой структуры для поддержания паттернов памяти или переключения их между задачами. С другой стороны, возможно, встраивание в системы искусственного интеллекта структуры, использующей таламус как прототип, как «биологическое вдохновение», позволило бы нам расширить их вычислительные возможности, повысить энергетическую эффективность или достигнуть обеих этих целей. Как много возможностей ждет исследователей впереди, ведь именно такие инновационные работы, как Hsiao с соавт., дают вдохновение для научных открытий.

Источник: medach.pro

Комментарии: