ГАМК-А рецепторы как цель для лечения шизофрении.

Думаю, многие из вас знают о глутаматной гипотезе шизофрении. Она возникла достаточно давно и изменила взгляд на нейробиологические механизмы этой болезни. Если вкратце, то во время этого заболевания нарушается функциональность НМДА рецепторов, которые экспрессируются на кортикальных ГАМК интернейронах, содержащих парвамабулин. Дефициты в ГАМК системе у больных шизофренией были подтверждены имуногистологическими исследованиями. Их также можно заметить на ЭЭГ из-за уменьшения гамма-волн. ГАМК интернейроны недостаточно ингибируют кортикальные пирамидные глутаматные нейроны, что ведет к их гиперфункции. Далее они, к примеру, могут проектироваться в VTA, гиперактивировать мезолимбический путь дофаминовых нейронов и давать положительную симптоматику. Логично предположить, что если ГАМК интернейрон гипофункционален, то он недостаточно активирует ГАМК-А рецептор, который располагается на следующем пирамидном глутаматном нейроне. Это наталкивает на мысль, что можно каким-то образом экзогенно помогать активировать этот самый ГАМК-А рецептор и таким образом устранять гипофункциональность этого синапса. Это качественно новый механизм воздействия на "поломанные" нейронные контуры, в отличии от mGluR2 антагонистов, mGluR5 агонистов, ингибиторов глицинового транспортера и агонистов глицинового сайта, так как целью является другой синапс.

Наш организм постоянно стремится к гомеостазу, поэтому у шизофреников, в связи с выше изложенными фактами наблюдаются изменения в экспрессии субъединиц ГАМК-А рецептора. Повышается экспрессия а2 субъединицы и, возможно, это частично компенсирует недостаточную активацию этого рецептора. Так, удаление гена экспрессирующего а2-субъединицу в префронтальной коре вызывало симптомы, похожие на шизофрению. По такой логике, ПАМы а2 содержащих ГАМК-А рецепторов должны помогать шизофреникам, повышать гамма-волны, давать прокогнитивный и анксиолитические эффекты. Селективный ПАМ а2/а3 МК-0777 устранял когнитивный дефицит от НМДА антагонистов.

ГАМК-А рецепторы содержащие а3-субъединицу широко экспрессируются в VTA и ингибируют мезолимбическую проекцию. Удаление гена, который экспрессирует а3 субъединицу, вызывало гиперлокомоцию, подобную как от амфетамина, и она блокировалась галопередолом. МК-0777 так же активен в эти рецепторы и, возможно, это может помогать шизофреникам устранять позитивную симптоматику.

Наверное, один из самых замысловатых нейронных контуров, который "сломан" при шизофрении, — гиппокамп-прилежащее ядро-вентральное голубое пятно-VTA-прилежащее ядро. Об этом хорошо расписано в этой статье и на прикрепленной ниже картинке. Суть примерно такая: гипофункциональный ГАМК интрнейрон который проектируется в вентральный гиппокамп => гиперактивный глутаматный нейрон проектирующийся в прилежащее ядро => гиперактивный ГАМК нейрон проектирующийся в вентральную часть голубого пятна => гипоактивный ГАМК нейрон проектирующийся в VTA, тем самым — недостаточное ингибирование дофаминовых нейронов идущих с VTA в прилежащее ядро => повышенное количество дофамина в прилежащем ядре => появление позитивной симптоматики. Вернемся к самому началу этого сложного нейронного контура. В гиппокампе экспрессируются ГАМК-А рецепторы с а5 субъединицой. Эти рецепторы недостаточно активируются ввиду недостаточной активации ГАМК-интернейронов (из-за гипофункции НМДА рецептора). По такой логике, селективные ПАМы а5 содержащих ГАМК-А рецепторов могут возобновлять нормальную работу этого нейронного контура. И это действительно работает.

Таким образом, для эффективного лечения шизофрении хочется увидеть мультиспецифические ПАМы ГАМК-А рецептора, активные в а2, а3 и а5 содержащие ГАМК-А рецепторы. а2 и возможно а5 ПАМы будут улучшать негативную симптоматику, а а3 и а5 ПАМы — позитивную, уменьшая гиперактивность мезолимбической проекции. При этом, активность в а1 нежелательна, так как вызывает седацию и имеет положительные подкрепляющие эффекты.

Комментарии: