Нарушение структуры головного мозга при синдроме ломкой Х-хромосомы

Синдром ломкой Х-хромосомы (Fragile X syndrome, FXS) возникает в результате мутации гена FMR1, который кодирует белок FMRP (fragile X mental retardation protein). FMRP снижает трансляцию белков на мРНК, и при дефиците FMRP трансляция увеличивается. мРНК кодирует пре- и постсинаптические белки, влияющие на развитие синапса. При  FXS нарушается процесс миелинизации отростков нервных клеток. В результате на дендритах образуются длинные, незрелые шипики. Особенно это характерно для пирамидных нейронов. Клинически недостаток  FMRP проявляется повреждением серого и белого вещества в головном мозге, снижением интеллекта, часто сопровождается синдромом дефицита внимания и гиперактивности. 

Для изучения патогенеза FXS в экспериментах in vitro используются животные. Для этого лучше всего подходят грызуны: во-первых, у них можно получить многочисленное потомство из изогенетической линии; во-вторых, в некоторых аспектах их поведение сходно с поведением человека; в-третьих, есть возможность отобрать гомозиготный особей женского пола и сравнить их показатели с показателями у самцов (ввиду того, что FXS встречается чаще у мужчин, есть вероятность половых различий в проявлении недостатка FMRP). Однако, нам не известно, какие именно области головного мозга грызунов необходимо исследовать. 

При FXS происходит изменение волокон белого вещества, соединяющего фронтальную область головного мозга с полосатым телом, а также нарушается структура таламуса, внутренней капсулы, валика мозолистого тела. Данные области могут быть связаны с нарушением внимания. Сходные изменения происходят и в головном мозге мышей с искусственно созданной мутацией гена FMR1 (FMR1 knockout, KO): наблюдается дефицит белого вещества в области верхнего двухолмия среднего мозга, валика мозжечка, в области медиальной префронтальной коры. Эти регионы связаны со зрительно-пространственным гнозисом. У FMR1 KO мышей отмечается гипоконнективность в сенсомоторной нейросети, что приводит изменению сенсорного восприятия. 

В августе 2020 года в журнале Translational Psychiatry было опубликовано исследование Carla E. M. Golden et all. Его авторы предположили, что изменения в головном мозге крыс с FXS будет сходным с FMR1 KO мышами. Для проверки данного утверждения авторы отобрали крыс обоих полов с FXS с делецией мРНК-связанных доменов (делеция 8 экзона FMR1). Для визуализации головного мозга были использована МРТ и электронная микроскопия его тканей. В связи с тем, что величина головного мозга у особей мужского больше, чем у женского, сравнение размеров проводилось у каждого пола отдельно. 

В ходе исследования были обнаружены изменения в структуре головного мозга как особей мужского пола, так и женского. Однако, некоторые показатели не зависели от пола. Так, например, зоны верхнего двухолмия и периакведуктального серого вещества были увеличены у крыс обоих полов. Однако, валик мозолистого тела оказался увеличенным только у крыс-мужчин. Также авторы исследования обнаружили истончение аксонов в этой зоне. У крыс женского пола было повреждено колено мозолистого тела. 

Такие различия авторы объяснили влиянием половых гормонов и зависящими от пола путями развития головного мозга. Ранее в исследованиях не было уделено достаточно внимания верхнему двухолмию и периакведуктальному серому веществу. Однако, учитывая полученные данные, в новых исследованиях следует изучить эти области головного мозга у людей , страдающих FXS. 

Каудальное ядро/скорлупа и внутренняя капсула оказались меньшего размера у FMR1 KO мышей. Бахромка гиппокампа и нижнее двухолмие напротив, были увеличенными. У людей каудальное ядро находится на некотором расстоянии от скорлупы (в отличие от крыс), поэтому вряд ли данный результат можно интегрировать на человека. Бахромка гиппокапма и нижнее двухолмие ранее вообще не рассматривались в контексте FXS. 

Некоторые области головного мозга, затронутые при FXS, изменяются и при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). Так, верхнее двухолмие отвечает визуально-пространственное внимание и ориентацию, а скорлупа и каудальное ядро влияют на импульсивность. Однако, эти области ранее не рассматривались как точки приложения для терапии СДВГ при FXS.

В крысах с FXS был смоделирован дефицит сенсорных функций. Авторы обнаружили изменения в грушевидной коре, обонятельной луковице, передней комиссуре. Верхнее и нижнее двухолмия являются частью зрительных и слуховых путей. Возможно, из-за их повреждения люди с FXS чувствительны к звуковым и визуальным стимулам. Обнаруженные изменения в периакведуктальном пространстве, вероятно, можно связать с нарушением соматосенсорной перцепции у пациентов с FXS. 

Обнаружено снижение диаметра аксонов в области валика мозолистого тела. Следовательно, снижается скорость проведения нервного импульса по ним. В предыдущих исследованиях тоже обнаруживалось уменьшение диаметра аксонов мозолистого тела у FMR1 KO мышей. Отсюда возникает вопрос: приводит ли разрушение миелита отростков мозолистого тела к нарушению миелинизации в его валике? Диаметр аксонов может зависеть от энергетического потенциала, за который ответственны митохондрии. И действительно, митохондрии незрелых нейронов FMR1 KO мышей короткие, а экспрессия митохондриальных генов снижена. Более того, в культивируемых нейронах снижен мембранный потенциал митохондрий. Однако, остаётся неясным, будут ли обнаруживаться подобные изменения в нейронах моделей крыс, чтобы сделать вывод о влиянии митохондриальной дисфункции на толщину аксонов. 

На диаметр аксона могло повлиять изменение цитоархитектоники нейрона. FMRP регулирует трансляцию мРНК, кодирующей белки, участвующие в моделировании цитоскелета. Возможно, на уменьшение толщины аксона у крыс с  FXS повлияло нарушение экспрессии FMRP.

Таким образом, авторы исследования выявили, что делеция 8 экзона FMR1 приводит к FXS-подобным изменениям в головном мозге крыс. Особенно это верно для аксонов, образующих основные нервные пути. Благодаря будущим исследованиям в этой области станет возможным выделить биомаркеры FXS. 

Автор перевода: Вирт К.О.

Источник: Carla E. M. Golden, Yohan Yee, Victoria X. Wang , Hala Harony-Nicolas,Patrick R. Hof,  Jason P. Lerch3,4,9 and Joseph D. Buxbaum. Reduced axonal caliber and structural changes in a rat model of Fragile X syndrome with a deletion of a K-Homology domain of Fmr1. Translational Psychiatry.