Молекулярные механизмы формирования памяти. Новые данные

Ученые из MIT сделали попытку рассмотреть на молекулярном уровне, как нейроны записывают наши воспоминания, что происходит с ними в момент запоминания и воспроизведения. Оказалось, что внутри клетки идет огромная работа с ДНК в ядре – тем самым местом, которое еще недавно казалось для науки самой постоянной, стабильной формой памяти. Подробности работы опубликованы в журнале Nature Neuroscience.

Credit: public domain

В 2006 году Эрик Кандел, нобелевский лауреат по физиологии и медицине, писал в своей великолепной книге “В поисках памяти”:

“Долговременная память требует кодирования новой информации и консолидации, то есть перевода в более постоянное хранение… Если так, то консолидационная фаза работы памяти могла оказаться тем интервалом, который требуется регуляторным белкам для включения структуры генов”.

Автор рассказал о том, как изменяется синапс нейрона под действием научения, это вызывает работу определенных белков, которые направляются к ядру клетки и «требуют» от генов, которые находятся там, выработки нового белка для усиления существующего синапса. Это книга полноценно описывала работу памяти на молекулярно-клеточном уровне. Однако, не исчерпывала это описание.

Ученые из MIT решили продолжить такое описание и провели эксперимент, который раскрывает, как рождается память в особых нейронах – энграммных клетках.

Энграммные клетки – это нейроны, которые активируются в момент запоминания и воспроизведения информации. Считается, что они подробно отражают детали запоминаемого нами события.

На этой картинке изображены гиппокамп (большая желтая структура наверху), нейроны, активируемые при формировании памяти (зеленый), нейроны, активируемые при воспроизведении информации (красные), ДНК клеток (синий), нейроны, активируемые и при формировании и при воспроизведении (желтые), которые считаются энграммными нейронами. Credit: Courtesy of the researchers

Новое исследование MIT дополняет научные труды Эрика Канделя, демонстрируя, что формирование памяти в энграммных клетках контролируется масштабными изменениями в структуре организации ДНК. А это значит, что ДНК – не такой уж и постоянный носитель информации!

Для того, чтобы полностью погрузиться в этот эксперимент, мы предлагаем кратко ознакомиться со структурой гена в ее простейшем виде.

Далеко не вся структура гена обеспечивает кодирование информации о каком-то белке. Некоторые части гена выполняют вспомогательную функцию: способствуют включению или выключению гена, увеличению его экспрессии и так далее.

ДНК в ядре клетки стабилизируется и собирается в хроматин – своеобразное скопление генетической информации. Именно благодаря хроматину длинные цепи ДНК сжимаются до компактных размеров и помещаются в клетке. На разных стадиях клеточного цикла плотность хроматина может существенно изменяться. Если проводить аналогию, то хроматин можно грубо охарактеризовать, как «упаковку» ДНК.

Credit: wiki2.org

Разумеется, все эти обязательные компоненты клетки есть и в энграммных клетках.

Процесс, при котором специальные гены, вовлеченные в запоминание, становятся более активными, занимает несколько этапов, которые могут длиться целые дни.  Изменения в трехмерной структуре ДНК, «упакованной» в хроматин, могут контролировать активность генов в таких клетках. Возвращаясь к нашей аналогии, если часть нити ДНК “размотать”, не вынимая целиком из “упаковки”, то у клетки появляется возможность «обратиться» к информации, закодированной в этом участке нити ДНК, и преобразовать закодированную информацию в белок.

“Это исследование проливает свет на загадочный вопрос — как разные группы генов активируются, что является эпигенетическим механизмом их активации” — говорит Ли-Х. Тсаи (Li-Huei Tsai), директор Института обучения и памяти в MIT.

Эпигеномный контроль

Ученые знают, что на первом этапе формирования памяти гены первичного ответа (которые активируют чрезвычайно быстро в ответ на какое-либо событие) включаются в энграммных клетках. Однако вскоре эти гены возвращаются к обычному уровню активности. Вопрос же, который стоял перед исследователями – что же происходит дальше?

“Формирование и сохранение воспоминания — это деликатный и скоординированный процесс, который может идти часы и дни. Может даже месяцы, мы не знаем точно. — говорит Асаф Марко (Asaf Marco), ведущий автор статьи. — В течение этого процесса, есть несколько волн экспрессий генов и, соответственно, синтеза белка, благодаря которым связь между нейронами становится более устойчивой”.

Тсаи и Марко предположили, что эти волны могут быть обусловлены химическим изменением в хроматине, который контролирует доступность того или иного гена.

Чтобы изучить эти эпигеномные изменения в энграммных клетках в течение времени, ученые использовали генетически модифицированных мышей. В них они могли постоянно отслеживать состояние энграммных клеток в момент запоминания в гиппокампе с помощью флюоресцентного протеина. Эти мыши получали легкий электрический удар в лапку, когда заходили в соседнюю клетку. В итоге, у них появлялась ассоциативная связь между этой клеткой и ударом тока. Когда такая память формируется, гиппокампальные клетки, кодирующие событие, начинают производить желтый флюорецентный белковый маркер.

На первом этапе, сразу после того как память была сформирована, исследователи обнаружили, что во многих областях ДНК хроматин модифицировался. Он становился более рыхлым, позволяя некоторым участкам ДНК становиться более доступными. Но, к удивлению ученых, практически все эти участки не содержали информации о структуре белков. В этих областях находились некодируемые последовательности, которые называются генами-усилителями. Они находятся “перед” основными генами и увеличивают их экспрессию. На этой же стадии формирования памяти модификации хроматина не влияли на работу гена.

После этого ученые анализировали энграммные клетки спустя пять дней после запоминания. Они обнаружили, что если память была консолидирована (то есть перешла в долговременную) за эти пять дней, 3D структура хроматина, окружающего гены-усилители, изменялась, позволяя усилителю приблизиться к гену-мишени. Это не означало, что он постоянно включал этот ген, но позволяло включать его в момент, когда событие воспроизводилось вновь.

Наконец, ученые решили поместить мышей обратно в клетку, где те вновь получали удар током, что реактивировало воспоминания. В энграммных клетках этих мышей ученые обнаружили, что усилители, которые приблизились к генам-мишеням, чаще взаимодействовали с ними, приводя к всплеску экспрессии этих генов.

Многие из этих генов, включающихся в момент воспроизведения события, вовлечены в процесс синтеза белка в синапсах, помогая нейронам усиливать связь с другими нейронами. Более того, оказалось, что дендриты этих нейронов (та часть нейрона, которая ответственна за прием сигналов), покрывались большим количеством отростков – шипиков – что еще больше усиливало контакт двух клеток.

Шипики обозначены зеленым. Credit: Наука из первых рук

“Это первая работа, которая на молекулярном уровне показывает, как эпигеном руководит доступностью генов. Сперва он позволяет усилителю стать более доступным,  но это лишь достаточное условие для запоминания. Необходимое же условие – чтобы усилитель мог физически взаимодействовать с геном – происходит на второй фазе” – отмечают авторы.

Сейчас исследователи надеются провести исследование того, что именно происходит с хроматином в энграммных клетках при болезни Альцгеймера.

Текст: Никита Отставнов

Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble” by Asaf Marco, Hiruy S. Meharena, Vishnu Dileep, Ravikiran M. Raju, Jose Davila-Velderrain, Amy Letao Zhang, Chinnakkaruppan Adaikkan, Jennie Z. Young, Fan Gao, Manolis Kellis and Li-Huei Tsai, 5 October 2020, Nature Neuroscience.

DOI: 10.1038/s41593-020-00717-0

Источник: zen.yandex.ru

Комментарии: