Иммунные клетки мозга тормозят работу нейронов

Ранее неизвестная роль микроглии — иммунных клеток мозга — наконец-то раскрыта: она обеспечивает отрицательную обратную связь с активными нейронами, чтобы помочь мозгу обрабатывать информацию. Публикуем перевод статьи Томаса Пфайффера и Дэвида Аттвелла в Nature, в которой они делают обзор недавнего исследования ученых в области нейронауки.

Нейронные цепи в мозге полагаются на возбуждение нейронов (положительное изменение электрического потенциала через клеточную мембрану) в сочетании с замедленным ингибированием (Рис. 1). Ингибирование имеет решающее значение для поддержания активности нейронов в оптимальном диапазоне для кодирования информации, минимизации использования энергии мозгом и вычисления полезных нейронных ходов. Традиционно считалось, что ингибирование опосредуется нейрональным субтипом, так называемыми вставочными нейронами (интернейронами), которые высвобождают молекулы нейромедиаторов (таких как аминокислота ГАМК), чтобы сделать мембранный потенциал нижележащего нейрона более отрицательным (хотя этому также может способствовать высвобождение нейромедиатора из ненейронных клеток, называемых астроцитами). В своей статье в Nature Бэдимон и коллеги расширяют этот пул возможных тормозящих влияний, включая в него микроглию, собственные иммунные клетки мозга.

Бэдимон и ее коллеги воспользовались тем фактом, что блокирование активации рецепторного белка фактора роста CSF1R у мышей приводит к недостатку микроглии. Авторы обнаружили, что, если они давали нейростимуляторы животным, у которых микроглия отсутствовала, это вызывало длительные эпилептические припадки, свидетельствующие о гиперактивном возбуждении нейронов. При этом судороги не наблюдались у животных с микроглией, получавших те же лекарства, что указывает на то, что микроглия обычно тормозит нейронную активность. Полученный результат перекликается с результатами двух предыдущих исследований. Отростки микроглии притягиваются к телам клеток (содержащим ядра) активных нейронов за счет высвобождения молекул АТФ. Таким образом, эти процессы снижают активность нейронов как при нормальных, так и при патологических состояниях.

В то время как эти предыдущие исследования были сосредоточены на телах клеток, Бэдимон и ее коллеги сосредоточились на синаптических соединениях между нейронами, которые также выделяют АТФ для привлечения микроглиальных процессов. Фермент микроглии CD39 превращает АТФ в АДФ (а затем в АМФ), и АДФ активирует белки рецептора P2Y12, обнаруженные только в микроглии (Рис. 2). Было показано, что блокирование рецепторов P2Y12 ингибирует притяжение микроглии к телам и синапсам клеток, и Бэдимон с коллегами обнаружила, что этот блок также снижает ингибирование нейронов микроглией в ответ на нейростимуляторы.

Как взаимодействия микроглии и нейронов могут подавлять электрическую активность нейронов? Авторы исследования обнаружили, что удаление микроглии снижает внеклеточные уровни молекулы аденозина (АДО). Фармакологическое блокирование CD39 или нижестоящего фермента CD73 (которые превращают АМФ в АДО, рис. 2) также снижает уровни АДО. Кроме того, блокирование активности CD39 увеличивает восприимчивость мышей к припадкам в ответ на нейростимуляторы. Суммарно эти наблюдения указывают на то, что ADO является фактором, производным от микроглии, который ослабляет активность нейронов.

Хорошо известно, что АДО снижает возбудимость нейронов. Действительно, причина, по которой кофе приводит нас в состояние боевой готовности, кроется в том, что кофеин блокирует ингибирующие эффекты АДО. АДО снижает возбудимость, воздействуя на так называемые рецепторы А1, которые (за счет снижения концентрации внутриклеточной молекулы — вторичного посредника циклического АМФ) уменьшают высвобождение возбуждающего нейромедиатора глутамата и уменьшают его влияние на нижестоящий нейрон, который получает этот нейромедиатор. Рецепторы A1 также активируют ионные каналы калия в мембранах нейронов, чтобы сохранить мембранный потенциал отрицательным (и тем самым не возбуждать нейроны). Таким образом, Бэдимон и коллеги открыли ранее неизвестную петлю обратной связи для регуляции нейронов, опосредованную микроглией, которая, будучи привлеченной к активным синапсам, генерирует AДО, чтобы ингибировать чрезмерную нейрональную активность (Рис. 2).

Авторы показывают, что эта отрицательная обратная связь действует по-разному в зависимости от области воздействия. Удаление микроглии в сером веществе мозга (где нейроны имеют свои клеточные тела и синапсы) вызвало гиперактивный ответ нейронов на легкое возбуждение. Напротив, удаление микроглии в белом веществе (где проходят нейронные связи дальнего действия) гиперактивности не вызвало. Кроме того, удаление микроглии в определенных областях серого вещества затронуло только эти области и не вызвало чрезмерной активности во всем мозге.

Насколько конкретным в пространстве и времени может быть механизм обратной связи? Два фактора должны замедлить его активность. Во-первых, будет происходить задержка между высвобождением синапсом АТФ и производством локальной AДО после того, как микроглиальные процессы будут притянуты к этому синапсу. Во-вторых, неясно, достаточно ли близко пространственно расположены ферменты CD39 и CD73 для того, чтобы производство АДО было быстрым. Хотя микроглия сильно экспрессирует CD39, она слабо экспрессирует CD73, который сильнее преобразуется в других клетках мозга, таких как нейроны и клетки из категории олигодендроцитов. Другой фермент, щелочная фосфатаза, не относящаяся к тканям, также может превращать АМФ в AДО, но это в значительной степени выражается лишь в астроцитах. Таким образом, после того как CD39 микроглии преобразует АТФ в АДФ и АМФ, молекуле АМФ, возможно, придется диффундировать на некоторое расстояние к другому типу клеток, чтобы превратиться в АДО. Это, безусловно, увеличило бы продолжительность петли обратной связи по сравнению с обычным ГАМК-опосредованным синаптическим ингибированием, которое действует в течение примерно 50 миллисекунд после стимуляции нейрона (Рис. 1b). Петля обратной связи АДО может иметь более длительные эффекты, а также быть менее пространственно-специфичной; тогда как синаптическое ингибирование включает прямые контакты с целевыми нейронами, диффузия предшественников AДO предполагает, что микроглиальный механизм будет действовать на несколько нейронов в определенной области.

Последовательное подавление нейронных синапсов может вызвать снижение прочности связи между нейронами. Ослабленные таким образом синапсы иногда удаляются микроглией или астроцитами в процессе, называемом прунингом, — будет интересно посмотреть, запускает ли АДО-опосредованное ослабление синапсов этот механизм.

Другой вопрос — в какой степени тормозящее влияние микроглии зависит от количества возникающего нейронального возбуждения. Бэдимон и коллеги использовали нейростимуляторы, воздействующие на многие нейроны, и потому пока неизвестно, действует ли АДО-опосредованное ингибирование при небольшом возбуждении. Другими словами, является ли эта система аварийным тормозом для экстремальных ситуаций или она действует пропорционально для всех уровней возбуждения? Влияние тормозящих интернейронов повышается по мере увеличения возбуждения нейронов, что позволяет нейронным цепям по-разному реагировать на более широкий диапазон входного импульса. Производство АДО с помощью микроглии может аналогичным образом увеличивать диапазон кодирования нейронных цепей.

Предполагается, что АДО, полученная из АТФ, высвобождаемого астроцитами, регулирует наступление сна. Бэдимон и коллеги обнаружили, что внеклеточный уровень АДО в области мозга, называемой полосатым телом, у анестезированных мышей без микроглии был снижен на 85% по сравнению с контрольными мышами, у которых микроглия была. Это позволяет предположить, что накопление внеклеточной АДО, которая генерирует давление во время сна, может в значительной степени происходить из активности микроглии CD39. Таким образом, обусловленный микроглией контроль нейрональной активности с помощью отрицательной обратной связи может быть побочным эффектом эволюции системы, вызывающей сон (или наоборот).

Есть также ряд намеков на то, что эта система обратной связи может способствовать неврологическим или психическим заболеваниям. Как показывают Бэдимон и ее коллеги, эпилептические припадки могут возникнуть при отсутствии отрицательной обратной связи, опосредованной микроглией. В менее экстремальных ситуациях оба рецептора, как P2Y12, так и CD39, подавляются при ряде заболеваний, для которых характерна активация иммунной защитной роли микроглии, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона, а также после инъекции липополисахарида белка бактериальной оболочки для имитации бактериальной инфекции. Все эти состояния также могут включать повышение нейрональной активности. И, напротив, повышенная регуляция CD39 может привести к поведению, подобному депрессии.

В дальнейшем будет крайне важно определить механизмы высвобождения АТФ из нейронов, а также пространственные и временные масштабы, в которых действует АДО. Также еще предстоит выяснить, играют ли рецепторы А2 какую-либо роль в ингибировании нейронов, опосредованном микроглией. Наконец, модулируют ли эти механизмы циркадный ритм и факторы, связанные с заболеваниями? Мы только приближаемся к разгадке того, как эти иммунные клетки регулируют обработку информации.

Источник: m.vk.com

Комментарии: