Хромосомная коммуникация: что это такое?

Хромосомы уложены в ядре хитрым образом, и иногда работа гена зависит от того, что оказалось рядом с ним. В статье мы посмотрим, что сейчас известно о пространственной коммуникации хромосом, узнаем, зачем это нужно, и вспомним некоторые понятия молекулярной биологии. Чтобы вам было интересно, здесь есть весёленькие картинки.

Кто хоть раз сталкивался с проблемой донести информацию, тот поймет, насколько это бывает непросто. Всегда есть два пути — встретиться лично и рассказать новость посредством физического контакта, или же обратиться к посреднику. В молекулярной биологии такая дилемма не редкость, особенно в области регуляции работы генов. Ген, кодирующий определенный белок, сам по себе не самодостаточен и зависит от своих генов-регуляторов. Регуляторы контролируют уровень работы гена, а значит, и количество синтезируемого белка. В самой простой классификации все регуляторы в эукариотической клетке можно подразделить на энхансеры — усиливают работу гена, и сайленсеры — заглушают работу гена. Благодаря проекту ENCODE выяснено, что человеческий геном содержит около 400 тысяч энхансеров, и типичный ген регулируется 20 энхансерами. Зачастую, гены-регуляторы располагаются от подконтрольного им гена на расстоянии от нескольких тысяч пар нуклеотидов до миллионов. Вот и возникает вопрос, как (за счет каких процессов) организована коммуникация этих двух участков внутри одной хромосомы, а может даже нескольких хромосом? И если Вам резко расхотелось узнавать ответ на этот вопрос, то вы явно не относитесь к фундаменталистам науки.

Поиск ответа на этот вопрос лежит в области эпигенетики. Коллектив молекулярных биологов, биофизиков, генетиков и статистиков занимается исследованиями пространственной структуры хромосом. Они строят 3D модели упаковки хромосом в ядре, наблюдают как участки хромосом взаимодействуют друг с другом и «следят» за особыми белками — посредниками в «общении»: транскрипционными факторами, факторами репликации и многими другими. Все это необходимо, чтобы понять, как один участок хромосомы влияет на работу другого участка. И вот, что известно на сегодняшний день.

Роль пространственной структуры ДНК

Хромосомы не «жесткие» структуры. Они состоят из гибких нитей ДНК, не закрепленных в пространстве ядра раз и навсегда. а способных извиваться и менять сое положение. Это необходимо для создания и поддержания физического контакта определенного гена со своим геном-регулятором. Благодаря особенностям нуклеотидной последовательности ДНК может образовывать изгибы для контроля транскрипции — первого этапа экспрессии генов.

Транскрипция — синтез РНК на матрице ДНК специальным ферментом РНК-полимеразой. Это первый этап в процессе биосинтеза белка.

Современные технологии позволяют «смотреть» на то, как ДНК изгибается. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), визуализация участков ДНК в живых клетках, методы захвата конформации хромосом (3C) позволяют увидеть, иногда в прямом смысле слова, каким образом сворачивается и извивается ДНК.

Как элементы ДНК находят друг друга?

Большую роль в коммуникации генов играет сверхспирализация ДНК: спираль ДНК еще раз закручивается как резиновая трубка, при этом в определенных местах она может быть «недокручена». И это состояние переходит одно в другое, позволяя участкам ДНК контактировать друг с другом, а белкам-регуляторам находить подконтрольный им ген. Это особенно заметно у прокариот, но встречается и у эукариот.

Обеспечивают сверхспирализацию ферменты топоизомеразы. В ядре хромосомы прикреплены к ядерному матриксу, выставляя свои «петли» торчать «наружу». Это называется структурной компартментализацией хромосом. Но как такие «петли» взаимодействуют?

Есть две модели

Модель Стринга-Бингера (Strings & Binders, 2009 год) говорит о том, что участки ДНК притягиваются за счет «специальных связывающих молекул» — посредников, или мостиковых молекул. Такие посредники меняют ориентацию нитей ДНК, объединяя участки, где расположен ген-регулятор и подконтрольный ему ген. Другая, более свежая модель Банигана «петля-экструзия» 2020 года, говорит, что есть специальный молекулярный комплекс, расположенный возле гена-регулятора, который как мотор едет и вытесняет «ненужные» участки ДНК в поисках своего якоря — подконтрольного гена, в результате образуя петлю в месте их контакта. Такой процесс энергозатратен и требует АТФ. Отдельно учеными рассматриваются белковые комплексы: когезин как потенциальный молекулярный «пояс» и CTCF, или CCCTC-связывающий фактор как скрепки, помогающие двум разным участкам генома взаимодействовать на больших расстояниях, и фактор транскрипции TAF3 (Transcription initiation factor TFIID subunit 3), главная роль которого — инициация транскрипции.

Когезин — это комплекс белков, который удерживает сестринские хроматиды вместе до момента их разделения в митозе и мейозе.щ

CTCF — это фактор транскрипции, участвующий во многих процессах: от поддержания архитектуры генома до проявления гасящей транскрипцию активности. Он физически связывается с другими такими же белками, образуя петли ДНК.

TAF3 является одним из факторов транскрипции. Его роль различна в зависимости от действия активаторов или репрессоров.

В таком представлении хромосомы — просто невероятные молекулярные машины. Благодаря динамичным изменениям пространственной структуры, они способны сближать и отдалять определенные свои участки. Так, например, экспрессия мышиного гена Sonic hedgehog (Shh), ответственного за нормальное формирование нервной и скелетной систем, управляется энхансером ZRS, расположенным на расстоянии 850 тысяч пар нуклеотидов, а экспрессия онкогена Myc регулируется кластером энхансеров на отдалении 1,7 миллионов пар нуклеотидов. Недавно также сообщалось, что один энхансер может управлять совместной активацией двух генов в гомологичных хромосомах, образуя «транскрипционный узел». Но еще многое предстоит узнать!

Литература

1. Nicodemi M., Bianco S. Chromosomes phase transition to function //Biophysical Journal. – 2020. – Т. 119. – №. 4. – С. 724-725.
2. Heist T., Fukaya T., Levine M. Large distances separate coregulated genes in living Drosophila embryos //Proceedings of the National Academy of Sciences. – 2019. – Т. 116. – №. 30.
3. Yokoshi M., Fukaya T. Dynamics of transcriptional enhancers and chromosome topology in gene regulation //Development, Growth & Differentiation. – 2019. – Т. 61. – №. 5. – С. 343-352.
4. Dekker J., Mirny L. The 3D genome as moderator of chromosomal communication //Cell. – 2016. – Т. 164. – №. 6. – С. 1110-1121.
5. Stadhouders R., Filion G. J., Graf T. Transcription factors and 3D genome conformation in cell-fate decisions //Nature. – 2019. – Т. 569. – №. 7756. – С. 345-354.

Источник: lh3.googleusercontent.com

Комментарии: