Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев

На сегодняшний день генетикам удалось выявить только один участок человеческого генома, нуклеотидные вариации в котором значимо влияют на шансы заболеть тяжелой формой COVID-19. Этот фрагмент третьей хромосомы длиной около 50 тысяч пар оснований встречается у современных людей в нескольких вариантах, один из которых повышает шансы попасть в больницу с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раз. Палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Цеберг показали, что этот «аллель риска» имеет неандертальское происхождение. Вместе с другими неандартальскими генами он попал в генофонд внеафриканских сапиенсов в результате гибридизации, которая происходила около 50 тысяч лет назад. Частота встречаемости «аллеля риска» сильно варьирует в зависимости от региона: в Африке и Восточной Азии она близка к нулю, в Европе составляет 8%, в Южной Азии — 30%. Столь большие различия говорят о том, что в не очень далеком прошлом аллель подвергался сильному отбору, иногда положительному, иногда отрицательному. Скорее всего, это связано с тем, что аллель влияет на устойчивость к каким-то другим патогенам помимо нового коронавируса.

Как известно, COVID-19 — болезнь избирательная: кто-то заболевает, кто-то нет, одни переносят легко, другие — тяжело, вплоть до летального исхода. Это зависит от множества негенетических факторов, среди которых особенно важны возраст, пол и наличие определенных заболеваний. Логично предположить, что и генетические различия между людьми тоже вносят свой вклад в наблюдаемый разброс по восприимчивости к COVID-19 и тяжести протекания болезни.

Несмотря на усердные поиски, на сегодняшний день генетикам удалось идентифицировать только один участок человеческого генома, связь которого с риском заполучить тяжелую форму COVID-19 не вызывает никаких сомнений. Этот участок расположен на третьей хромосоме и включает гены SLC6A20, LZTFL1, CCR9, FYCO1, CXCR6 и XCR1. Его влияние на устойчивость к новой инфекции сначала было обнаружено при помощи полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) на основе данных по 835 больным и 1255 здоровым итальянцам и 775 больным и 950 здоровым испанцам. Это исследование проводилось во время весеннего пика заболеваемости в Европе (D. Ellinghaus et al., 2020. Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure).

В дальнейшем результат успешно воспроизвелся в нескольких независимых исследованиях на других европейских и азиатских выборках. Метаанализ, проведенный в рамках проекта COVID-19 Host Genetics Initiative, окончательно подтвердил, что один из вариантов этого участка генома («аллель риска»), характеризующийся определенными нуклеотидами в 13 полиморфных позициях, повышает шансы человека оказаться в больнице с тяжелой формой COVID-19 примерно в 1,6 раз (это несколько упрощенная формулировка, речь идет об отношении шансов, см. Odds ratio, которое, по результатам метаанализа, составляет 1,6 с 95-процентным доверительным интервалом от 1,42 до 1,79). По-видимому, этот генетический вариант повышает и шансы подцепить умеренно тяжелую форму COVID-19 (частота этого варианта выше у людей, госпитализированных с COVID-19, чем в среднем по популяции), и риск очень тяжелого протекания болезни среди уже заболевших (среди госпитализированных пациентов, которым потребовалась искусственная вентиляция легких, частота этого варианта выше, чем у тех, кто обошелся только дополнительным кислородом).

Упомянутые 13 полиморфных позиций разбросаны по участку хромосомы длиной около 50 тысяч пар оснований. При этом нуклеотидные варианты, коррелирующие с повышенным риском тяжелого протекания COVID-19, во всех 13 позициях почти всегда присутствуют все вместе, дружно, образуя единый гаплотип. Иными словами, для них характерно то, что генетики называют «неравновесным сцеплением» (см. Linkage disequilibrium).

Именно такая картина — несколько прочно сцепленных полиморфизмов, расположенных по соседству, — характерна для фрагментов ДНК, полученных предками современных людей от неандертальцев и денисовцев в результате гибридизации.

Поэтому палеогенетики Сванте Пэабо и Хуго Цеберг (Hugo Zeberg) решили проверить, не совпадает ли этот гаплотип с неандертальскими или денисовскими геномными последовательностями. Для этого нужны геномы вымерших видов людей, прочтенные очень качественно, то есть с высоким покрытием. Таких геномов на сегодняшний день четыре: три неандертальских и один денисовский.

Результат получился вполне однозначный: из 13 полиморфизмов, характерных для «гаплотипа риска», 11 присутствуют в гомозиготном состоянии у неандертальца из пещеры Виндия в Хорватии (Vindija 33.19). Три полиморфизма есть у двух других неандертальцев с качественно прочтенными геномами — из Денисовой и Чагырской пещер на Алтае (Denisova 5 и Chagyrskaya 8, см.: Между сапиенсами и неандертальцами существовала частичная репродуктивная изоляция, «Элементы», 03.02.2014; F. Mafessoni et al., 2020. A high-coverage Neandertal genome from Chagyrskaya Cave). В денисовском геноме (см.: Геном денисовского человека отсеквенирован с высокой точностью, «Элементы», 06.09.2012) не оказалось ни одного из 13 полиморфизмов.

Этот результат уже сам по себе является убедительным доводом в пользу того, что «гаплотип риска» унаследован современными людьми от неандертальцев, близких к индивиду из пещеры Виндия. Остальные неандертальские примеси в современных геномах тоже ближе к геному хорватского неандертальца, чем к индивидам с Алтая. Объясняется это тем, что те неандертальцы, с которыми скрещивались вышедшие из Африки сапиенсы 60–50 тысяч лет назад, были более близкой родней хорватского неандертальца, чем алтайских.

Дополнительные тесты подтвердили вывод о неандертальском происхождении «гаплотипа риска». В частности, вероятность того, что такой длинный гаплотип мог быть унаследован хорватским неандертальцем и современными людьми от общего предка, оказалась, по расчетам авторов, пренебрежимо низкой. За более чем полмиллиона лет раздельного существования сапиенсов и неандертальцев гаплотип должен был бы покрошиться на мелкие кусочки из-за кроссинговера. Авторы также построили филогенетическое дерево для всех имеющихся у современных людей вариантов (аллелей) рассматриваемого участка генома. На этом дереве все современные аллели, связанные с повышенным риском тяжелой формы COVID-19 (они отличаются друг от друга лишь единичными нуклеотидными заменами), образовали единую компактную ветвь с хорватским неандертальцем, а сестринскими к этой ветви оказались неандертальские варианты с Алтая. Иными словами, «аллель риска» (во всех его незначительных вариациях) ближе к любому из трех неандертальских вариантов, чем к любому другому варианту этого участка генома, встречающемуся у современных людей. Таким образом, неандертальское происхождение «гаплотипа риска» доказано вполне надежно.

Частота встречаемости неандертальского «гаплотипа риска» в современных человеческих популяциях сильно варьирует в зависимости от региона (рис. 1). Его практически нет в Африке, что логично, поскольку приток неандертальских генов в генофонд современных африканцев, живущих к югу от Сахары, был незначительным (и, вероятно, непрямым). Почти нет его и у жителей Восточной Азии (китайцев, японцев). Это неожиданный результат, потому что других неандертальских генов у восточноазиатов немало — даже чуть больше, чем у европейцев. В Европе неандертальский гаплотип встречается с частотой около 8%, в Южной Азии — 30%. Наибольшая частота характерна для Бангладеш: 63% жителей этой страны несут по крайней мере одну копию неандертальского гаплотипа, а 13% — две копии (то есть являются гомозиготами), что дает общую частоту 13 + (63 ? 13)/2 = 38%. Это согласуется с тем, что в Великобритании, по официальным данным, шансы умереть от COVID-19 у выходцев из Бангладеш примерно вдвое (95% доверительный интервал: 1,7–2,4) выше, чем у белых британцев. У выходцев из других стран ситуация заметно лучше, чем у бангладешцев.

Объяснить, почему в Восточной Азии частота встречаемости неандертальского гаплотипа почти нулевая, а в Южной — очень высокая, по-видимому, можно только сильным отбором, который действовал по-разному в разных регионах. Логично предположить, что главным фактором отбора были какие-то патогены. Может быть, неандертальский гаплотип, снижающий сопротивляемость новой короновирусной инфекции, подвергался отрицательному отбору в Китае во время каких-то прежних эпидемий, вызванных другими коронавирусами, а в дельте Ганга на него действовал положительный отбор, потому что он обеспечивал защиту от каких-то других патогенов. Но пока все это — только домыслы, потому что неизвестно, какие именно особенности неандертальского гаплотипа ответственны за повышенный риск тяжелого протекания COVID-19 и каков механизм их действия. Как уже говорилось, в состав гаплотипа входит шесть генов, среди которых не удается однозначно определить кандидата на роль главного фактора риска. Им может оказаться, например, ген SLC6A20, потому что белок, кодируемый этим геном, взаимодействует с белком ACE2 — «входными воротами» нового коронавируса. Не сняты подозрения и с генов CCR9 и CXCR6, потому что они кодируют рецепторы хемокинов, причем работа второго из них имеет прямое отношение к иммунным процессам в легких, например, при гриппе.

Когда-нибудь, возможно, мы узнаем, от каких патогенов защищал этот гаплотип неандертальцев (а также предков нынешнего населения Южной Азии), но пока фантазировать об этом рано. Одно можно сказать наверняка: в 2020 году с некоторыми нашими современниками неандертальское наследие сыграло злую шутку.

Источник: Hugo Zeberg & Svante P??bo. The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals // Nature. 2020. DOI: 10.1038/s41586-020-2818-3.

Александр Марков