Биологи разобрались в механизме возбуждения нейронов предрасположенных к шизофрении пациентов

Нейроны пациентов с делецией 22 хромосомы, которая связана с развитием шизофрении и расстройств аутистического спектра, возбуждаются чаще обычных клеток: у клеток с этим генотипом хуже работают каналы для ионов кальция, которые необходимы для правильной работы механизма возбуждения. Этот дефект исследователи исправили двумя способами: геномным редактированием и медикаментами. Исследование опубликовано в журнале Nature Medicine.

Делеция 22 хромосомы — самая распространенная делеция у человека: ее можно обнаружить у одного человека из 3 000. Эта мутация заключается укорочении одного плеча 22 хромосомы, что вызывает развитие психоза в четверти случаев. Ее наличие также повышает риски развития шизофрении и расстройств аутистического спектра. Клетки с делецией 22 хромосомы — это удобный инструмент исследования психических расстройств, которое иногда трудно дифференцировать из-за множества разных форм и симптомов.

Передача электрических сигналов между нейронами происходит благодаря изменению электрического потенциала мембран клеток, который влияет на состояние потенциал-зависимых ионных каналов. Когда они открываются, ионы проходят через мембрану и запускают каскад биохимических процессов, из-за чего предыдущая клетка передает сигнал на следующую.

Биологи из Стэнфордского университета под руководством Темасапа Хана (Themasap A. Khan) создали индуцированные стволовые клетки 15 пациентов с синдромом делеции 22 хромосомы и 15 здоровых людей, чтобы исследовать процесс развития из них нейронов коры. Они взяли у пациентов клетки кожи и перепрограммировали их в стволовые при помощи белковых факторов. Такие стволовые клетки могут развиваться в почти любой тип, в том числе и в корковые нейроны. Они даже могут формировать сфероиды — шаровидные клеточные образования из нейронов. Так можно наблюдать развитие и работу нервных клеток пациентов, не вмешиваясь в их мозг.

Исследователи получили сфероиды нейронов из стволовых клеток и проанализировали работу генов в них в течение 100 дней. Оказалось, что в нейронах с делецией нарушена работа генов возбудимости — важного свойства нервных клеток, благодаря которому они передают электрические сигналы. Биологи исследовали процесс возбуждения клеток и пришли к выводу, что в нейронах с делецией чаще (p = 0,0006) возникают спонтанные потенциалы действия (пики возбуждения). Тогда ученые решили проверить транспорт ионов кальция — главного сигнального иона при возбуждении нейронов. При передаче потенциала действия концентрация кальция изменялась значительно меньше (p < 0,0001) в клетках с делецией, чем без нее.

Исследователи предположили, что кальций не проходит через мембрану из-за инактивации потенциал-зависимых кальциевых каналов, которые попросту не смогли пропускать ионы через мембрану из-за «неправильного» потенциала. Они измерили потенциал на мембранах клеток и подтвердили это предположение: у клеток с делецией потенциал был ниже, чем у обычных (p<0.0001). Тогда исследователи предложили два способа «спасения» клеток с делецией: генетический и медикаментозный. В первом случае они попробовали вернуть один из генов участка делеции в геном клеток. Этот ген (DGCR8) уже был ассоциирован с психическими расстройствами у грызунов. После успешной встройки гена функции кальциевых каналов восстановились. Также ученые попробовали обработать нейроны с делецией тремя нейролептиками разных поколений: раклопридом, сульпиридом и оланзапином. Оказалось, что все они также в разной степени восстанавливают мембранный потенциал и работу каналов.

Так Стэнфордские ученые нашли механизмы, лежащие в основе синдрома делеции 22 хромосомы: эта делеция вызывает изменение потенциала клеточной мембраны и неправильную работу кальциевых каналов, что отражается на передаче сигналов между нейронами. Встройка гена DGCR8 из района делеции и обработка клеток нейролептиками способны восстановить нормальную работу кальциевых каналов.

Недавно ученые исследовали индуцированные стволовые клетки пациентов с расстройствами аутистического спектра и пришли к выводу, что дифференцировка в нейроны у них происходит иначе, чем у клеток пациентов контрольной группы. Из стволовых клеток людей с аутизмом иначе формируются нейрональные розетки, а также наблюдаются различия в количестве и скорости накопления маркеров нейрогенеза.

Источник: m.vk.com

Комментарии: