РОЛЬ ЛАКТАТА В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ

Метаболизм в мозге считается практически полностью окислительным. Однако, клетки мозга очень разнообразны, или гетерогенны, по своему строению, и учёные могли бы ожидать наличие разных метаболических систем в этих клетках. Так, один из современных взглядов на проблему заключается в том, что нейроны почти полностью окислительные в плане метаболизма, а глиальные клетки, в особенности астроциты и олигодендроциты, метаболизируют глюкозу преимущественно гликолитическими путями – значит, они производят лактат и пируват из глюкозы. Исторически лактат считался неким продуктом отхода метаболических реакций, который клеткам не особо и нужен. Однако, в последние годы было опубликовано множество исследований, в которых учёные показали, что лактат является важный сигнальной молекулой в разных тканях и типах клеток при нормальных физиологических и патологических состояниях. Воздействуя на разные молекулы, лактат может регулировать множество гомеостатических процессов. В данной статье мы поговорим о роли лактата в функционировании мозга: за основу мы взяли обзорную статью швейцарских учёных, опубликованную в журнале Nature. В статье рассмотрена роль лактата в управлении активностью нейронов, пластичностью нейронов, а также защите нейронов.

Относительно недавно появились свидетельства переноса лактата из клеток, которые его производят, в клетки, которые его потребляют. Например, такой механизм переноса существует между быстрыми и медленными мышечными волокнами, а также между астроцитами и нейронами (смотрите рисунок ниже).

Рисунок – лактат производится в астроцитах (жёлтая клетка) двумя путями: гликогенолиз и гликолиз. Лактат выходит из астроцитов тремя путями: через трансмембранные транспортеры МСТ1 и МСТ4, через катионный канал и паннексины. В нейронах лактат выполняет метаболическую и сигнальную роли, например, через воздействие на специальные рецепторы, сопряженные с белком МСТ2. В результате производится АТФ.

Даже при достаточном количестве глюкозы лактат является основным субстратом для поддержки активности нейронов. Такие наблюдения были сделаны в экспериментах in vitro (то есть в пробирке) посредством наблюдения за потреблением радиоактивно меченых глюкозы и лактата. В других исследованиях также показали, что после внутривенного вливания лактата людям, потребление глюкозы мозга было снижено, что также говорит в пользу того, что клетки мозга могут предпочитать лактат для производства энергии. Интересно и другое: известно, что глюкоза перерабатывается и в процессе аэробного гликолиза, который был описан для раковых клеток Отто Варбургом. В процессе аэробного гликолиза формируется лактат несмотря на достаточное количество кислорода. Такой способ утилизации глюкозы характерен для астроцитов, а обусловлен он особым профилем экспрессии генов, в результате чего пируват в основном преобразуется в лактат, а не использует в цикле Кребса.

В астроцитах наблюдается аэробный гликолиз

Индивидуальный метаболических профиль существует для многих типов клеток и тканей, например, в скелетных мышцах. Быстрые волокна («белые») преимущественно гликолитические, а медленные («красные») окислительные. Классические исследования на отдельных изолированных нейронах и астроцитах показали, что нейроны производят углекислый газ в больших количества, чем в астроцитах, что говорит о высокой окислительной активности в нейронах. При этом большинство ферментов, присутствующих в астроцитах, участвуют в гликолизе. Интересно и то, что почти весь гликоген в мозге находится астроцитах. Любопытно, что в нейронах активно работает ген, кодирующий гликогеновую синтазу – ключевой фермент в метаболизме гликогена, однако, готовая гликогеновая синтаза постоянно расщепляется убиквитиновой системой клетки, что не даёт гликогену накапливаться в нейронах. Если гликоген накапливается в нейронах, то возникают болезни, например, болезнь Лафора – форма ранней эпилепсии.

Почему астроциты производят лактат? Одной из гипотез является фосфорилирование фермента пируват дегидрогеназы, который из-за этого теряет свою активность, а клетки начинают использовать путь аэробного гликолиза. Вторая гипотеза основывается на различии в митохондриальном комплексе I – в астроцитах этот комплекс не сопряжён с дыхательным суперкомплексом, что ведёт к низкой дыхательной активности митохондрий, а в нейронах этот комплекс встроен в основной суперкомплекс, что ведёт к высокой дыхательной активности митохондрий.

Другие функции лактата в клетках мозга. Было показано участие лактата во множестве клеточных процессах в головном мозге:

Клеточные механизмы	Физиологические процессы
Пластичность нейронов	Обучение и запоминание
Целостность аксонов	Определение уровня глюкозы
Возбудимость нейронов	Определение уровня натрия
	Осморегуляция
	Определение уровня кислорода
	Бодрствование

Так, было показано, что лактат играет роль в пластичности нейронов: аэробный гликолиз повсеместен в мозге человека на ранних этапах развития (а пик приходится на возраст 5 лет), при этом количество синапсов увеличивается. Во взрослом возрасте аэробный гликолиз ограничивается областями мозга, в которых сохраняется экспрессия неотенических генов (т.е. генов, обычно экспрессируемых на раннем этапе развития, например, связанных с формированием и ростом синапсов), что позволяет предположить, что аэробный гликолиз в головном мозге поддерживает процессы, связанные с синаптической пластичностью. Недавно с помощью ПЭТ-визуализации мозга у пожилых людей было показано заметное снижение аэробного гликолиза, что согласуется с уменьшением пластичности с возрастом.

Возбудимость нескольких популяций, или видов, нейронов модулируется лактатом, и большинство результатов указывает на то, что лактат увеличивает возбудимость. Различные реакции на лактат, вероятно, зависят от сигнальных путей, которые активирует монокарбоксилат, а также от внутренних свойств нейронов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы составить окончательную картину срочного воздействия лактата на возбудимость нейронов.

Лактат не следует рассматривать просто как энергетический субстрат для нейронов, скорее, как важную сигнальную молекулу, которая может регулировать клеточные процессы

Лактат проявляет плейотропные (то есть одновременно он может влиять сразу на много процессов) эффекты в головном мозге, которые могут быть связаны с ролью в связывании нейронной активности как с энергетическим метаболизмом, так и с передачей сигналов. Одна из форм связи включает нейроны, отвечающие на лактат, полученный из астроцитов, который обеспечивает энергию, а также является сигнальной молекулой. Лактат, как и другие сигнальные молекулы, приходящие из астроцитов (такими как АТФ, аденозин и др.), представляет собой дополнительный сигнальный путь в головном мозге. Следует учитывать, что действие лактата происходит в разных временных и пространственных масштабах. Действие лактата следует рассматривать в основном как настройку «гомеостатического тонуса» нервной системы путем обеспечения адекватного энергоснабжения, определения уровней возбудимости нейронов и регулирования адаптивных функций, включая память.

Источник:
1. Magistretti P. J., Allaman I. Lactate in the brain: from metabolic end-product to signalling molecule //Nature Reviews Neuroscience. – 2018. – Т. 19. – №. 4. – С. 235-249.