О генетических механизмах умственной отсталости

Появилась интересная статья о генетических механизмах умственной отсталости. Умственная отсталость (олигофрения) проявляется задержкой умственного развития (интеллектуальный коэффициент IQ<70), врожденной или приобретенной в раннем возрасте. Характеризуется социальной дезадаптацией, неспособностью к адекватному поведению в, по крайней мере, двух областях из таких как межличностное общение, забота о себе, социальная адаптация, здоровье, безопасность, работа и других. Умственная отсталость весьма распространена и затрагивает не менее 1-3% от всей популяции Homo sapiens.

Интересен вопрос, в какой мере генетические механизмы отвечают за задержку умственного развития. Общий подход в исследовании этого вопроса заключается в том, чтобы попытаться привязать известные случаи умственной отсталости к каким-либо первичным (врожденным) нарушениям работы генов в одних и тех же индивидуумах. Авторы работы, на которую я ссылаюсь, провели генетический анализ многочисленной семьи из Бразилии, в которой есть 9 человек с тяжелой формой умственной отсталости. Поведение их, кроме низкого IQ, также характеризуется параноей, галлюцинациями, изменчивостью настроения, сверхвозбудимостью и асоциальным поведением. В истории этой семьи за последние десятилетия было 28 кровнородственных браков. Таким образом, этот случай предоставляет уникальную возможность проследить распределение измененного (мутантного) гена, если таковой имеется, внутри узкой группы людей, и связать генетические особенности с измененным фенотипом (умственной отсталостью).

Предварительно авторы провели полное геномное секвенирование образцов ДНК, взятых у 59 членов этой семьи и показали, что те 9 индивидуумов с умственной отсталостью все имели одинаковую мутантную копию гена IMPA1 (инозитол-монофосфатаза-1). Этот мутантный ген передавался детям от гетерозиготных родителей (из двух парных генов один - нормальный, второй - мутантный) при кровосмесительных браках, которые часто происходили в истории этой семьи.

Далее, вопрос: какова биологическая связь этого гена IMPA1, т.е. нарушения его работы, с интеллектуальными характеристиками мозга и его носителя, человека? Прямое экспериментирование на людях в силу этических причин невозможно. Поэтому авторы воспользовались технологией iPSC для того, чтобы вырастить нервные клетки (нейроны) "в пробирке" и с их помощью попытаться понять биологическую роль гена IMРA1. Авторы взяли клетки крови, и также другой тип клеток у членов этой семьи, фибробласты (из которых состоят хрящи) и с помощью известных сегодня технических протоколов трансформировали их сначала в искусственные стволовые клетки (iPSC), а затем в ранние клетки - предшественники нейронов и глиальных клеток (структурные клетки мозга, которые формируют пространственную сеть нейронов). А уже из этих клеток получались нейроны или глиальные клетки. Тот протокол, который использовали авторы, приводил к появлению нейронов, соответствующих нейронам зубчатой извилины гиппокампа. А гиппокамп является парной структурой мозга, отвечающей за долговременную память и распознавание образов. И вот они показали, что если исходные клетки крови (или фибробласты) были взяты из индивидуумов с умственной отсталостью (у которых присутствует неработающий ген IMPA1), то формирование предшественников нейронов и самих нейронов из клеток промежуточной стадии (iPSC) резко замедлялось, а сами формировавшиеся клетки погибали с высокой частотой. Больше того, если к растущим в клеточной культуре нейронам добавляли инозитол (для того, чтобы обойти неработающий ген IMPA1 за счет добавления извне вещества, которое он должен синтезировать), то рост нейронов из клеток с мутантным геном IMPA1 восстанавливался.

Наоборот, глиальные (структурные) клетки мозга формировались из iPSC с обычной частотой независимо от того, от кого были взяты исходные клетки (крови) или фибробласты - от обычных (контрольных) доноров или от индивидуумов с мутантным геном IMPA1, страдающих умственной отсталостью. Дополнительно авторы показали, что подавление работы гена IMPA1 замедляет формирование нейронов любого типа, а не только нейронов зубчатой извилины гиппокампа, но это доказательство нуждается в дальнейших уточнениях.

Таким образом, в этой работе показано, что наследование мутантного гена IMPA1 затрудняет или делает невозможным рост нейронов зубчатой извилины гиппокампа из клеток-предшественников, что предоставляет биологическую основу для объяснения умственной отсталости у людей-носителей мутантного гена.

Источник: www.nature.com

Комментарии: