Признаки старения демонстрируют специфические для органа временные сигнатуры

Этот пост о том, как старение влияет на функции мозга и о том, что происходит в наших телах по мере того, как мы двигаемся от рождения до смерти. Появилась статья, которая меня заинтересовала, но дальше в этой статье я обнаружил ссылку на статью, опубликованную несколькими годами раньше. Обе статьи оказались интересны (ссылки на них в конце) и связаны в главных точках, поэтому я предствлю их в одном посте. Старение представляет собой генетическую программу, призванную защитить наши тела и тела животных и растений от груза генетических изменений. Поэтому, если это программа, то должны наблюдаться согласованные изменения в активности генов в разных органах, и эти изменения должны быть привязаны к биологическому возрасту.

Мыши живут в среднем примерно 2-2,5 года, что в человеческом измерении соответствует 70-75 годам. За это время функциональные изменения в органах мышей и человека проделывают примерно одинаковый путь, с учетом соответствующего масштаба времени. Например, вилочковая железа (тимус), которая отвечает за формирование Т-клеточного иммунитета, у мышей почти полностью деградирует (атрофируется и заменяется фиброзной тканью) в возрасте 5-6 месяцев, а у человека годам к 20-25. Эти изменения происходят согласованно во всех точках того или иного органа. Соответственно, они не являются результатoм "плохой" работы единичного гена в одной клетке. И вот, для того, чтобы охарактеризовать такие согласованные изменения активности генов, привязанные к биологическому возрасту, авторы воспльзовались несколькими техниками, о которых я уже не раз упоминал, в частности, полного и одноклеточного секвенирования РНК. С помощью этих техник они проанализировали так называемые генетические профили всех 17 главных органов мышей, взятых в возрасте 1, 3, 6, 9 и далее до 27 месяцев. Эти профили они сравнили между собой с помощью компьютерного анализа, чтобы понять, наблюдаются ли общие тенденции между органами (сходные гены; усиление или подавление их работы) и в каком возрасте они наблюдаются. Кроме того, наблюдаются ли такие изменения во всех органах одновременно или они не совпадают по времени.

Наиболее выраженные изменения активности генов, как в сторону усиления, так и в сторону подавления, наблюдались в жировой ткани, почках и коже. Наиболее слабые - в поджелудочной железе, костном мозге и сердце. Мозг, тонкий кишечник и печень занимали промежуточное положение по степени изменений. Все органы разные, специализированы на выполнении определенных функций. Однако, все они имеют базовые функции, за счет которых поддерживается жизнедеятельность их клеток, например, клеточное дыхание, синтез белков и РНК в виде полимерных цепей, правильная укладка белковых молекул в нужной 3D-конфигурации, обмен с внеклеточной средой продуктами метаболизма и специальными сигнальными молекулами и многие другие. И вот, если наложить все полученные профили работы генов из разных органов, взятых из мышей разного возраста, один на другой (и получить так наз. мета-профили), то получается, что наибольшим образом с возрастом падает клеточное дыхание (функции митохондрий), функции белков, связывающие клетки в единое целое (белки внеклеточного матрикса) и работа внутриклеточных механизмов, которые обеспечивают правильную 3D-укладку белковых молекул при их синтезе. Эти 2 последние пункта означают, что с возрастом клетки, составляющие тот или иной орган, все больше разобщаются и коммуникации между ними слабеют. А проблемы со сборкой белковых молекул отражаются на главных функциях органа.

Вместе с тем, авторы нашли группы генов, работа которых с возрастом усиливается. И это гены, связанные с иммунными клетками и клетками воспаления. Эти выводы, напомню, сделаны на основании анализа мета-профилей, т.е. общих тенденций для всех органов. И вот это усиление с возрастом иммунных и воспалительных реакций - это и хорошо и плохо. Плохо потому, что повышается вероятность развития с возрастом аутоиммунных заболеваний таких, например, как псориаз или артрит. Кроме того, наибольшее усиление "генов воспаления" наблюдалось в белой жировой ткани, и вот именно этот тип воспаления отвечает за развитие диабета, т.е. нарушение способности регулировать уровень сахара через инсулиновый механизм. С возрастом само по себе количество клеток воспаления в жировой ткани возрастает, что усиливает негативные тенденции. Стоит заметить, что авторы не нашли влияния пола на эти закономерности, т.е. самцы и самки показывали примерно одно и тоже. Авторы наблюдали также прямые параллели между связанными с возрастом генетическими изменениями в органах мышей с белковым составом плазмы крови. Из чего следует, что "возрастная" кровь отличается от "молодой" крови.

И вот в другой статье показано, что молодая кровь, т.е. кровь, взятая от молодых мышей, способна восстановить функции распознавания образов (когнитивные функции) и запоминания у возрастных мышей. Эта работа была сделана на основе более ранних исследований, из которых следует, что если старую и молодую мышь физически соединить (через хирургическое вмешательство), объединив их кровеносные системы и получив таким образом гетерохронных парабионтов, то у старой мыши из этой пары наблюдается улучшение функции стволовых клеток в мышцах, печени, спинном и головном мозге и снижается гипертрофия сердца. Вместе с тем, улучшение функции стволовых клеток в стареющем мозге указывает на усиление в нем регенеративных свойств (т.к. потомство стволовых клеток может замещать стареющие и отмирающие клетки), но ничего не говорит о том, будет ли и как будут меняться когнитивные функции стареющего мозга при омолаживающем действии молодой крови.

Далее, известно, что такая парная структура мозга, как гиппокамп, который отвечает, в частности, за распознавание образов, долговременную память и пространственную навигацию, наиболее сильно подвергается деструктивному влиянию старения. В стареющем гиппокампе снижается количество шипов на дендритных отростках нейронов, снижается пластичность синапсов (контакты между нервными клетками) и, соответственно, снижаются когнитивные функции (т.е. распознавание образов). И вот авторы соединили старую (18 месяцев) и молодую (3 месяца) мышей, сформировав таким образом пару гетерохронных парабионтов, и нашли, что в гиппокампе у старых мышей из пары парабионтов наблюдалось усиление активности генов, характерных для молодых мышей. В частности, это касалось гена Creb, работа которого необходима для обеспечения пластичности синапсов. Кроме того, в нейронах так называемой зубчатой извилины гиппокампа у старых мышей из пары парабионтов (старая-молодая) наблюдалось увеличение числа шипов на дендритных отростках нейронов, которые отвечают за контакты между нервными клетками. Далее авторы записали электрические потенциалы синаптической передачи в нейронах той самой зубчатой извилины гиппокампа и нашли, что у старых мышей из пары парабионтов (старая-молодая мыши) наблюдалось усиление так называемой долговременной потенциации синаптической передачи, что характерно для молодых мышей. А, так как усиление долговременной потенциации является вероятным функциональным отражением узнавания, запоминания и памяти, то предположили, что молодая кровь может усилить процессы узнавания и запоминания у старых мышей.

Для выяснения этого использовали установленные психологические тесты у мышей (контекстуального испуга и поиска воды в радиальном лабиринте), которые затрагивают функцию гиппокампа. Сначала подтвердили, что старение само по себе снижает показатели мышей в этих двух тестах. Потом группе старых мышей (18 месяцев) иньецировали внутривенно по 100 микролитров плазмы из “молодой” крови (от 3-месячных мышей) 8 раз за 3 недели до проведения тестов. И вот эти мыши показали улучшенные параметры в этих тестах. В частности, они лучше запоминали и находили скрытую платформу, по сравнению с контрольными мышами (т.е. старыми мышами (18 мес), которые получали плазму из “старой” крови (от 18-месячных мышей)). Больше того, если старым мышам иньецировали плазму “молодой” крови, которую перед этим прогревали (56 градусов, полчаса), то такая “молодая” кровь почти не давала улучшения в поведенческих тестах, что означает, что те компоненты плазмы крови, которые приводят к улучшению фунции гиппокампа, чувствительны к нагреванию, т.е. могут быть, например, сложными белками.

Наконец, авторы использовали вирусную технологию, чтобы подавить работу Creb-белка в гиппокампе старых мышей (Creb контролирует пластичность синапсов - см/выше) и провели тот же самый тест с иньекцией плазмы из “молодой” крови старым мышам и определением их параметров в тех двух поведенческих тестах. И вот нашли, что подавление работы Creb снижает или даже отменяет омолаживающее действие плазмы “молодой” крови на старых мышей. Из этого следует, что в “молодой” крови присутствует какой-то компонент (возможно, белок или белки), который стимулирует работу белка Creb в гиппокампе мозга старых мышей, и эта стимуляция улучшает, “омолаживает”, высшие функции мозга.

Таким образом, в этих работах показано, что старение связано с программированным изменением работы групп генов в разных органах, что прямо отражается на их (органах) функциональной активности. Какие-то компоненты, присутствующие в крови молодых мышей, оказывают омолаживающее действие на старых мышей, что, в частности, приводит к улучшению работы гиппокампа и поведенческих реакций.

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2499-y

https://www.nature.com/articles/nm.3569

Источник: www.nature.com

Комментарии: