Откуда берутся новые гены?

Возникновение новых генов — важный источник биологических новшеств. Недавно исследователи выяснили, как часто в ранее некодирующих участках ДНК образуются гены de novo.

Эволюция генов часто связана с появлением новых видовых характеристик. Возникновение генетической новизны остается одной из величайших загадок эволюционной биологии.

На протяжении последних 50 лет большинство биологов были согласны с мнением Сусумо Оно, влиятельного генетика, автора книги «Эволюция путем дупликации генов», который был убежден, что гены откуда-то появляются. Он писал: «Все же в строгом смысле ничто в эволюции не создается с нуля. Каждый новый ген возникает из уже существующего…»

Объяснение казалось убедительным, ведь в противном случае новые гены должны были появиться в результате воздействия эволюции на некодирующую ДНК (которую считали абсолютно бесполезной). Трудно представить, как такое возможно. Выносливость клеток в целом зависит от того, насколько слаженно функционируют генетические сети. Такие сети работают вместе на протяжении миллионов лет и вместе эволюционируют. Гены, произошедшие от других генов, имеют больше шансов влиться в сети, в то время как случайные транскрипты зарождающихся генов de novo на первый взгляд кажутся несущественными и даже вредными. «Вывод таков, что случайные последовательности скорее вредны, чем полезны», — объясняет Ифа Маклизат, генетик из Тринити-колледжа в Дублине.

Но за последние 15 лет собранные доказательства о генах de novo изменили тему дебатов. Теперь главный вопрос не в том, существуют ли гены de novo, а в том, какой вклад они вносят в эволюцию и адаптацию.

В ходе недавних экспериментов Маклизат вместе с исследователями подсчитали, как часто гены de novo встречаются среди организмов. Их оценки варьируются, но результаты предполагают, что среди молодых или недавно выявленных генов механизм de novo встречается так же часто, как и принцип дупликации, описанный Оно — а иногда даже чаще.

«Гены de novo представляют собой беспрецедентный и неповторимый образец генетической новизны, — сообщает Кэролайн Вайсман, докторант факультета биофизики в Гарварде. Она проводит исследование по возникновению генов. — Это удивительное открытие для эволюционных биологов».

Как стать сиротой

Большинство генов, принадлежащих одному биологическому виду, можно встретить хотя бы в одном организме другого вида. Последовательности у них могут немного отличаться, но установить их родство, которое произошло благодаря эволюции, довольно легко. В результате случайных мутаций такие последовательности со временем расходятся, но гомологичные гены, или гомологи (гены особей одного и того же биологического вида или разных видов с одинаковой функцией и локализацией относительно других генов — прим. Newочём) все еще можно классифицировать по семействам в зависимости от их сходств. Так, гены всех схожих молекул гемоглобина, обнаруженных у людей и других млекопитающих, принадлежат к одному семейству.

Мистер Оно представил теорию, согласно которой механизм дивергенции может объяснить, откуда берутся гены с новыми функциями. В своей работе он показал, что новые гены могут рождаться путем дублирования старых, подверженных мутациям, которые привели к тому, что два гомолога разошлись как по функции, так и по последовательности.

Наука продвигалась вперед и ученым стали доступны целые геномы, но, несмотря на интенсивное их изучение, в головоломке по-прежнему недоставало фрагментов. Казалось, некоторые гены не принадлежали ни к какому семейству. «Гены-сироты» появились в определенных линиях, не имея явных предков или родственников. Это привело к вопросу: откуда они взялись?

Принято считать, что расхождение до неузнаваемости — это и есть крайняя фаза механизма Оно. Последовательности генов сирот могут эволюционировать очень быстро или очень долго, но в результате они теряют сходство со своей семьей.

Возможны и другие объяснения, но, согласно Маклизат, они менее вероятны. Гены-сироты могут войти в родословную посредством горизонтальной передачи целых генов или их частей, например, от бактерий или вирусов, хотя немногие из «сирот», обнаруженных в сложных организмах, могли произойти от бактерий. Теоретически, ген может стать сиротой, если все его гомологи в других линиях были случайно потеряны в ходе эволюции, но такое объяснение выглядело неправдоподобно. И тогда очередь дошла до варианта с de novo, но и у него были свои недостатки.

Исследователи продолжали находить гены-сироты, которые выглядели как de novo. Например, в 2006 и 2007 годах генетик Дэвид Беган из Калифорнийского университета в Дэвисе обнаружил в семенниках плодовых мушек гены, которые эволюционировали от некодирующих цепочек. Так, распространенность de novo стала главным вопросом.

В течение последнего десятилетия исследователи активно спорили о важности генов de novo и о их расхождении до неузнаваемости. Однако так и не нашлось простого способа объяснить, откуда берутся гены-сироты. «В каком-то смысле мы в тупике, потому что нельзя двигаться дальше, не зная, сколько на самом деле генов de novo и насколько они важны», — объясняет Маклизат.

Расположение и еще раз расположение

Чтобы внести некоторую ясность в эту дискуссию, Маклизат и ее бывший постдокторант Николаос Вакирлис (сейчас работает в Исследовательском центре биомедицинских наук им. Александра Флеминга в Греции) вместе со своей сотрудницей Анн-Раксандрой Карвунис из Питтсбургского университета решили определить, какой процент генов-сирот у мух, дрожжей и людей может быть объясним расхождением последовательностей.

Они применили новый подход к анализу, как сообщается в журнале eLife. Чаще всего ученые проверяют, являются ли гены гомологичными, сравнивая их нуклеотидные последовательности (или аминокислотные последовательности белков, которые они кодируют). Вместо этого команда Маклизат изучила положение каждого гена относительно его соседей: свойство, которое генетики называют синтенией. (Расположение каких-либо локусов на одной и той же хромосоме наблюдается в разных наборах хромосом — прим. Newочём.)

Чтобы объяснить суть метода, Маклизат предложила следующую аналогию: предположим, вы начинаете с упорядоченной колоды игральных карт и слегка перемешиваете их. Первые две карты с верха колоды — это 9 и 10 треф; третью карту вы держите рубашкой вниз; четвертая и пятая карты — дама и король треф. Вы можете догадаться, что скрытая карта — это валет треф. Вероятность того, что последовательность осталась невредимой намного выше, чем если бы сменилась одна единственная карта в середине.

Аналогично, порядок соседних генов в хромосоме в основном сохраняется посредством эволюции. Кусочки хромосом подвергаются значительным изменениям, но в перетасованных блоках расположение генов обычно остается неизменным. Исследователи пришли к простому предположению, что если соседние гены появляются в том же порядке в другом организме, то гены, расположенные между ними, вероятно, будут соответствовать, даже если их последовательности не совпадают.

Используя метод синтении, исследователи подсчитали, что не более трети генов-сирот у мух, дрожжей и людей могли образоваться путем дивергенции. «Что касается остальных — тут должно быть другое объяснение, и истоки de novo — это верный ключ к разгадке», — заключила Маклизат.

Темпы расхождения

Вайсман и ее коллеги из Гарварда Эндрю Мюррей и Шон Эдди применили несколько иной метод для решения той же проблемы. Этот метод они недавно описали в препринте на сервере biorxiv.org и отправили в журнал для рецензирования. «Весь вопрос заключается в том, почему я не могу обнаружить гомолога вне какого-либо организма или группы: его нет, или это я просто не могу найти?» — пишет Вайсман.

Чтобы выяснить это, команда изучила группу родственных видов дрожжей и мушки дрозофилы и оценила скорость, с которой мутации накапливались в семействах их генов. После чего можно было статистически определить, возможно ли найти гомологов для гена одного вида у дальних родственных видов. Это позволило выявить те случаи, когда проблема была в «поисковом устройстве», а ген стал «сиротой» путем обычной эволюции.

Вайсман подсчитала, что где-то между 55% и 73% генов-сирот в этих дрожжах объясняются дивергенцией; это число выше, чем предложенное Маклизат и ее синтенией. Однако она уверена, что даже если их методы принципиально отличаются, они приводят к одному выводу: «Какое-то число таких генов произошло путем расхождения. Будь то 30%, 50% или 80%. Теперь у тех, кто использует гены-сироты для изучения de novo, появилась новая проблема».

Ли Чжао, не работавшая ни с Вайсман, ни с Маклизат, согласна с тем, что в обеих работах приводится один и тот же вывод о происхождении генов-сирот. Однако в одной делается акцент на количество генов de novo, а в другой — на количество, полученных расхождением. «В одном исследовании стакан наполовину полон, в другом — наполовину пуст», — комментирует Чжао.

«Учитывая разное происхождение генов-сирот, — продолжает Чжао, — акцент на молодых генах может быть полезен в изучении de novo». Она пояснила, что если ген de novo появился недавно, возможно идентифицировать соответствующую некодирующую последовательность у других видов, от которых он произошел. Это бы служило доказательством того, что ген-сирота является de novo.

Как возникает функция

Хороший пример того — исследование молодых генов de novo в диком азиатском рисе (Oryza) в 2019 году под руководством Маньюана Лонга, генетика из Чикагского университета, который с начала 1990-х годов изучает генетические новшества. Лонг и его коллеги определили около 175 генов de novo, образованных в последние 3,4 миллиона лет. Они смогли установить, что гены действительно de novo, потому что соответствующие некодирующие последовательности все еще были узнаваемы у близкородственных видов. Эти гены оказались биологически активными, то есть по ним транскрибировалась РНК и проходила трансляция пептидных цепей, плюс у большинства из них были признаки формирования в результате естественного отбора.

Исследование Лонга подтвердило, что гены de novo были относительно многочисленными и функционально важными. Однако остался открытым вопрос о том, как именно «мусорная» ДНК может дать функциональный ген. Один из возможных ответов — гипотеза «прото-гена», выдвинутая Карвунис и ее коллегами в журнале Nature в 2012 году: гены могут зарождаться как участки ДНК, изначально производящие РНК и белки без всякой функции. Однако если прото-гены проявляют полезные свойства при подходящих условиях окружающей среды, они могут эволюционировать благодаря отбору.

Карвунис, Вакирлис, Маклизат и их коллеги провели эксперимент, результат которого опубликовали в февральском выпуске журнала Nature Communications. Сначала они вычислили последовательности ДНК у дрожжей, которые подходили под определение прото-генов (так как являлись эволюционно молодыми и активно транскрибируемыми, но при этом не производили рабочих белков). Затем они увидели, что стало с выживаемостью дрожжей, когда их цепочки были удалены либо подвержены чрезмерной экспрессии. (Экспрессия генов — процесс, в ходе которого наследственная информация от гена преобразуется в функциональный продукт — РНК или белок, — прим. Newочём.)

Удаление цепочек прото-гена на первый взгляд не казалось вредным, ведь они не способствовали выживаемости и биологическому процветанию дрожжей. Но, к удивлению исследователей, когда около 10% последовательностей прото-гена были экспрессированы, рост дрожжевых колоний усилился. Фактически, избыточная экспрессия прото-генов выгоднее, чем избыточная экспрессия функциональных генов (эволюция, по-видимому, уже установила для них оптимальный уровень экспрессии). «Мы никак не ожидали, что у случайных последовательностей окажется такой потенциал», — пишет Маклизат.

По словам Вакирлис, результаты предполагают, что прото-гены обладают высоким адаптационным потенциалом: их эффект недостаточно четко определен, но потенциально они могут вносить вклад в развитие клетки разными способами. Этот потенциал может быть исследован со временем, если эволюция преобразует последовательности в функционирующие гены.

«Мы показали, что возникающие цепочки могут адаптироваться», — заключил Карвунис.

Исследователи также отметили, что у выгодных последовательностей прото-генов есть кое-что общее: образованные от них белковые продукты обычно имеют домены, которые позволяют им осесть в мембране клетки или органеллы. В настоящее время исследователей интересует, каким образом, расположив себя там, белок может приносить пользу клетке.

Их исследование продемонстрировало адаптивный потенциал появляющихся генов de novo, но фактический вклад генов de novo в способность к адаптации, по мнению Маклизат, «остается загадкой». С возрастающим числом мутаций становится все труднее идентифицировать некодирующие последовательности, от которых они произошли. По прошествии определенного времени уже невозможно доказать, возник ли ген de novo из другого гена. Установление их количества и эволюционной пользы для сложных организмов станет неразрешимой проблемой.

Лонг в свою очередь подчеркнул, что гены-сироты стоит изучать независимо от их происхождения. Вайсман считает, что особенно важно изучение генов, расхождение которых ускорилось на недавнем этапе эволюции: они могут рассказать, как появляются новые биологические функции.

По словам Бегана, «существует множество механизмов» для создания генов-сирот. Но «пока не ясно, почему при одних биологических процессах больше эволюционируют гены de novo, в то время как при других может быть больше дублирований и расхождений».

Вакирлис согласился, что предстоит решить еще много вопросов. «В нашей области науки точно известно одно: гены de novo реальны и широко распространены — а насколько широко, будет зависеть от того, кого вы спросите. Мы еще учимся и с каждым годом узнаем все больше», — подытожил он.

По материалам Quanta Magazine
Автор: Вивиан Каллиер

Источник: m.vk.com

Комментарии: