Проблемы терапии злокачественных новообразований ингибиторами контрольных точек иммунного ответа

Открытие контрольных точек иммунного ответа – революция в онкоиммунологии. Это уникальное событие произошло в 90-х годах прошлого столетия, когда выдающийся американский иммунолог Джеймс Эллисон, профессор Техасского университета, в результате многолетних исследований на мышиных моделях и многочисленных попыток понять сущность взаимодействия злокачественного новообразования с иммунной системой организма-хозяина, обнаружил, что в борьбу цитотоксических Т-лимфоцитов, основной популяции клеточного иммунитета, со злокачественной опухолью вмешиваются Т-регуляторные клетки, которые конститутивно экспрессируют на своей мембране молекулу CTLA-4. Иммунная система макроорганизма, как показывают исследования Дж. Эллисона, способна распознавать злокачественную опухоль, и дендритные клетки, захватывая опухолевые антигены, «знакомят» с ними наивные Т-лимфоциты посредством формирования иммунологического синапса, включающего в себя корецепторные взаимодействия, которые блокирует молекула CTLA-4, тем самым подавляя иммунологическую реактивность в индуктивной фазе иммунного ответа.

Важно помнить, что процесс иммунного ответа слагается из двух фаз, второй из которых является эффекторная фаза. Японский иммунолог Тасуку Хондзё, профессор университета Киото, и его команда, проведя исследования также на мышиных моделях, обнаружили еще одну молекулу – белок PD-1, экспрессируемый на мембране активированных Т-лимфоцитов, в то время как опухолевые клетки экспрессируют на своей мембране белки PD-L1, PD-L2, являющиеся лигандами белка PD-1. Образовавшийся сигнальный путь PD-1/PD-L1, PD-L2 «парализует» активированные Т-киллеры и препятствует дальнейшему осуществлению иммунного ответа, иначе говоря, подавляет иммунный ответ в эффекторной фазе.

На основе этих выдающихся исследований разработан новый класс препаратов гуманизированных моноклональных антител – ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, инактивирующих молекулы CTLA-4 и PD-1 и способствующих уничтожению злокачественной опухоли собственными защитными силами организма (цитотоксическими Т-лимфоцитами). Первые представители данного класса препаратов – Ипилимумаб (антагонист CTLA-4), Ниволумаб, Пембролизумаб (ингибитор PD-1) тропны к двум видам злокачественных новообразований: меланоме и немелкоклеточному раку легкого.

Экспериментальная терапия меланомы была проведена в 2015 году и увенчалась грандиозным успехом. Испытуемым был 39-й Президент США Джимми Картер, который, в почтенном возрасте узнав о смертельном диагнозе – четвертая стадия меланомы с отдаленными метастазами в головной мозг, публично попрощался с народом, при этом тайно дав согласие на экспериментальное лечение пембролизумабом. В результате контрольное МРТ-сканирование не выявило в ткани мозга Картера метастатических очагов меланомы.

Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, бесспорно, одно из наиболее прогрессивных и активно развивающихся направлений таргетной терапии рака. Однако в чем кроется причина их избирательного действия на злокачественные новообразования? Поиском ответов на этот вопрос занимались ученые из Института изучения рака г. Лондона, Великобритания, а также Андреа Шитинджер, доцент кафедры иммунологии и патогенеза микроорганизмов, ассистент программы иммунологии в онкологическом центре Мемориал Слоан Кеттеринг. Во-первых, исходя из того, что данный вид таргетной терапии находится на ранней стадии развития, далеко не все препараты испытаны на всех без исключения видах злокачественных опухолей, следовательно, недостаточно данных об их фармакодинамике и побочных эффектах. Во-вторых, злокачественная опухоль способна «ускользать» от иммунологического надзора еще несколькими путями, в которых не задействованы иммунные чекпойнты:

- низкой иммуногенностью или отсутствием антигенного эпитопа – в данной ситуации иммунная система не распознает опухолевые антигены как чужеродные молекулы;

- антигенной вариабельностью – постоянной сменой антигенного эпитопа – в этом случае иммунная система распознает некоторые клоны злокачественных клеток, в связи с чем и не способна полностью уничтожить опухоль.

По словам госпожи Шитинджер, она и ее команда, проведя исследования на мышиных моделях, идентифицировали белок TOX, который селективно воздействует на процесс дифференцировки тимоцитов, задались вопросом о том, значим ли этот фактор клинически и физиологически в отношении человека, в связи с чем провели испытания на пациентах с четырьмя различными видами злокачественных опухолей: раком молочной железы, яичников, легкого и меланомой. Выяснено, что белок TOX интенсивно экспрессируется в организме человека и приводит к формированию тех же субпопуляций Т-лимфоцитов, что и в организме мыши. Гипотетически эти субпопуляции Т-клеток не только экспрессируют молекулы CTLA-4 и PD-1, но и способствуют формированию резистентности злокачественных опухолей к терапии ингибиторами иммунных чекпойнтов.

Источник: m.vk.com

Комментарии: