Нейронауки в Science и Nature. Выпуск 60: иммунные синапсы?

В 2017 году учёные открыли необычный способ передачи сигнала между различными типами лимфоцитов при иммунном ответе. Выяснилось, что иммунные клетки используют для этой цели такой же путь, что и нейроны, а при обмене информацией между собой им помогают так называемые плотноядерные (dense-core) гранулы с нейромедиатором дофамином: такие же, что содержатся в пресинаптических терминалях нейронов. Подробности этого прорывного открытия исследователи опубликовали на страницах журнала Nature.

Строение «иммунного синапса». Иллюстрация из обсуждаемой статьи

Обе системы – нервная и иммунная, две основы, которые помогают организму реагировать на внешние раздражители. Ранее научное сообщество придерживалось мнения их независимого, но дополняющего каждая каждую, функционирования. В ходе последних исследований учёные находят всё больше доказательств сходства работы двух систем. Так, авторы статьи обнаружили, что при взаимодействии Т- и В-лимфоцитов, клеток гуморального иммунитета, происходят процессы схожие с теми, которые протекают при «общении» нейронов между собой.

Иммунитет – это сложный комплекс реакций, который обеспечивает постоянство среды в организме на клеточном и молекулярном уровнях. Он подразделяется на врожденный – то есть тот, что начинает реагировать уже в первые секунды после попадания чужеродного агента – антигена, с помощью постоянно циркулирующих в тканях организма белков системы комплемента.

Более надежным, но более поздним по наступлению реакции – 1-2 недели, является приобретенный иммунитет. Он отличается специфичной атакой, так как его клетки способны индивидуально настраиваться на определённый антиген, а также надолго запоминать особенности чужеродных агентов и сохранять к ним антитела. Иммунная память быстро и эффективно нейтрализует чужеродный агент при попадании его в организм. Такой эффект можно наблюдать в ситуации с ветряной оспой, устойчивость к которой сохраняется у переболевших детей на всю жизнь.

Компоненты приобретенного иммунитета делятся на клеточную и гуморальную составляющие. Первый осуществляет нейтрализацию патогена путем фагоцитирования, то есть поглощения чужеродных агентов клетками – фагоцитами и выделением сигнальных молекул – цитокинов. Гуморальный иммунитет состоит из антител и все той же системы комплемента. В момент попадания патогена в организм первыми реагируют фагоциты. Они поглощают чужеродный белок, а на своей мембране формируют информацию о нём в виде небольших фрагментов. По этой «наводке» Т-хелперы и В-лимфоциты распознают антигены агента и мигрируют в центры активного деления – лимфатические узлы, гланды и селезенку, где Т- и В- лимфоциты передают информацию об особенностях вражеского агента другим клеткам. После взаимодействия созревают В-лимфоциты, которые в последующем превращаются в плазмоциты, отвечающие за формирование специфичных к чужеродным клеткам антитела. Плазмоциты находят патоген, связываются с ним и нейтрализуют его неблагоприятное воздействие. Активирующаяся при этом система комплемента довершает дело — либо уничтожает патоген, либо дополняет действие антител и делает его более восприимчивым к воздействию макрофагов – ещё одних клеток врожденного иммунитета.

В нервной системе клетки передают сигнал между собой посредством синапсов – специальных контактов для межклеточного взаимодействия нейронов. Они бывают химическими и электрическими. В первом типе синапсов в месте контакта мембраны активной клетки, находятся синаптические пузырьки – небольшие образования с нейромедиатором. Он выделяется в щель между синапсами в необходимый момент и передает сигнал об активации на рецептор другой нервной клетки, откуда сигнал распространяется внутрь. Такой вариант передачи происходит только с одной стороны, и, как считалось ранее, характерен только для нейронов.

В ходе работы в гландах, лимфатических узлах и селезёнке человека учёные нашли 33-аминокислотный нейропептид хромогранин В (CgB, секретогранин 1), который является маркером синаптических пузырьков-везикул нейронов. Интересно, что в нервной системе мышей и человека этот белок встречается одинаково часто, но в иммунных органах мышей CgB не наблюдается.

В человеческом организме транскрипция генов, которые кодируют CgB, привязана к фолликулярным Т-хелперам (T_FH), клеткам, которые способствуют производству В-лимфоцитами антител при появлении патогенов в организме. С помощью электронного микроскопа учёные разглядели в T_FH пузырьки с CgB в виде плотного образования по середине. После проведения газовой хроматографии, масс-спектрометрии и иммуноцитохимии исследователи обнаружили в пузырьках нейромедиатор дофамин. Таким образом получается, что фолликулярные Т-хелперы иммунной системы человека содержат секреторные гранулы с нейромедиатором, которые ранее обнаруживались только в нейронах.

Причём обе молекулы – дофамин и хромогранин В, обнаруживаются только в 5% клеток T_FH. Авторы обработали изолированную культуру форсколином, который имеет свойство увеличивать скорость синтеза дофамина, и наблюдали рост процента T_FH с обеими молекулами. В других типах Т-клеток человека как до обработки реактивом, так и после неё нейромедиатор не появился, а в T_FH лабораторных мышей после форсколина его обнаруживалось малое количество.

Тогда учёные смешали изолированные клетки T_FH и В-лимфоциты (LFA1/ICAM1) человека, а затем снова их разделили. После такой получасовой встречи количество нейромедиатора в Т-клетках упало в два раза, а В-лимфоциты наоборот увеличили его содержание. В случае предварительного добавления в смесь ингибиторов взаимодействия белков T_FH и В-клеток, количество дофамина осталось постоянным.

Исследователи заключили, что для передачи дофамина от T_FH к В-клетке необходим специфический контакт, так называемый, лиганд-рецептор. Это взаимодействие основано на специфичном строении мембран клеток: рецептора на поверхности Т-клетки и лиганда В-клетки, которые подходят друг к другу как ключ к замку. При контакте подходящего друг другу «ключа» и «замка» происходит их связывание и последующая модификация процессов – прямая или косвенная передача молекул нейромедиатора.

Большое количество «ключей» или рецепторов дофамина обнаружилось на мембранах В-клеток зародышевых центров и В-клеток памяти, которые участвуют в формировании долговременного иммунитета. После обработки зародышевых центров дофамином скорость превращения В-лимфоцитов в плазмоциты увеличилась, что нельзя сказать о скорости деления и выживаемости – здесь показатели остались стабильными.

Взаимодействие с дофамином В-лимфоцитов увеличивало на поверхности мембраны количество белка, который связывается с рецептором при контакте между T_FH и В-клетками — ICOSL. Это явление блокировали ингибиторы дофаминовых рецептор, но не изменяли ингибиторы белкового синтеза. Кроме этого, учёные не обнаружили изменений в транскрипции синтеза ICOSL, а также его общего количества в клетке. Это говорит о том, что нейромедиатор дофамин, действуя на рецепторы В-лимфоцитов, способствует продвижению белка ICOSL к поверхности мембраны.

Интересно, что у мышей такого эффекта дофамин не оказывает. В их клетках повышение количества на поверхности ICOSL происходит за счёт контакта мембранного белка T_FH – CD40L с мембранным белком В-лимфоцита – CD40. При действии растворенного CD40L на В-клетки мышей и человека, он оказался полезным только для мышиных лимфоцитов: связывание CD40L/CD40 не отразилось на количестве поверхностного ICOSL у человека. Зато связывание ICOSL В-клеток с соответствующим ему ICOS TFH-клеток у мышей привело к повышению активного CD40L, а у клеток человека увеличился уровень секреторных пузырьков с нейромедиатором. Под действием ICOSL/ICOS-взаимодействия также увеличилась площадь межклеточного контакта на мембранах фолликулярных Т-хелперов и В-лимфоцитов как у человека, так и у мышей. В целом взаимодействие Т- и В-клеток повышается, в отличие от времени их контакта – оно остается постоянным.

Таким образом, работа исследователей показала, что у эволюционно близких организмов – человека и мыши, система повышения активного взаимодействия лимфоцитов, которая построена на одних и тех же принципах, оказалась различна в одной детали. В обоих системах усиления формируется положительная обратная связь, однако у человека функцию CD40L/CD40 – взаимодействия в клетках мышей почти полностью взял на себя дофамин, который также участвуют в процессах передачи сигнала между клетками нервной системы. С помощью компьютерного моделирования выяснилось, что такая замена повысила скорость созревания В-лимфоцитов, а значит и продуктивность иммунного ответа по сравнению с мышами. Открытие учёных не только выявляет новую эволюционную особенность человеческого организма, но и должна произвести переворот в фармакологии.

Текст: Екатерина Заикина

Ilenia Papa, David Saliba, Maurilio Ponzoni, Sonia Bustamante, Pablo F. Canete, Paula Gonzalez-Figueroa, Hayley A. McNamara, Salvatore Valvo, Michele Grimbaldeston, Rebecca A. Sweet, Harpreet Vohra, Ian A. Cockburn, Michael Meyer-Hermann, Michael L. Dustin, Claudio Doglioni & Carola G. Vinuesa. TFH-derived dopamine accelerates productive synapses in germinal centres // Nature. 2017. V. 547. P. 318–323. DOI: 10.1038/nature23013.

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: