Микроглия — мостик между телом и мозгом | Nеwочём

Новое представление о микроглии — клетках, на которые долгое время не обращали внимания, — поставило под сомнение предположение, что функции тела и мозга полностью разделены.

Четырнадцать лет назад я была парализована почти год. У меня обнаружили синдром Гийена-Барре — редкое аутоиммунное заболевание, из-за которого я не могла ходить. Мой случай был нетипичным по своей силе, но сам характер патологии объясним: как при любом аутоиммунном заболевании, моя иммунная система вела себя как армия, вышедшая из-под контроля. Вместо того чтобы продуманно защищать органы и системы, лейкоциты по ошибке разрушали миелиновые оболочки, покрывающие нервы, в результате чего нейромышечные связи, необходимые для того, чтоб я могла стоять, ходить или даже просто шевелить ногами, «пропадали». 

Я стала представлять себе эти чересчур активные иммунные клетки как персонажей Pac-Man: они безумно разъедают те важнейшие нервные связи, которые делают мое физическое тело мной — сильной, способной, надежной. Мой невролог надеялся, что регулярные внутривенные инъекции помогут перезагрузить иммунную систему: сверхбдительные лейкоциты прекратят свои атаки, а нервные клетки начнут восстанавливаться — хоть и не в полном объеме, но в достаточном, чтобы я могла жить вполне полноценной жизнью. Со временем оказалось, что его стратегия сработала. Человеческое тело может волшебно излечиваться. 

Тем не менее у меня были вопросы, на которые команда моих лечащих врачей не могла ответить. Утратив способность ходить, я отчетливо ощущала некоторые тревожные изменения в сознании. Начнем с того, что я всегда была довольно уравновешенной, а тут меня настигла серьезная депрессия. Иногда это чувство было настолько удручающим, что когда я читала вслух «Гарри Поттера» своим детям, я чувствовала себя так, словно на меня напали дементоры — эти темные плывущие по небу упыри, облака отчаяния, крадущие счастливые мысли людей и заменяющие их плохими.

Потом начались проблемы с памятью. Шестилетняя дочь попросила помочь с математикой первого класса, и я поняла, что мой мозг зависает, даже когда нужно сложить семь и восемь. Или я нагнулась, чтобы обуть ее, и тупо уставилась на шнурки, пытаясь вспомнить, как они оказались завязанными. Мое настроение, память, ясность ума, скорость подбора нужного слова — всё было другим, мой мозг был мне чужим. Я не могла избавиться от ощущения, что не только мое тело изменилось, но и в мозгу что-то сместилось.

Конечно, я была не единственной на свете пациенткой с воспалением, которая жаловалась на ухудшение психического состояния. Подобные истории привели к тому, что некоторые эпидемиологи стали видеть связь между воспалительными заболеваниями и симптомами мозговых нарушений. В 2008 году исследователи сообщили, что пациенты с рассеянным склерозом в несколько раз чаще страдают от депрессии и биполярного расстройства. А в 2010 году ученые проанализировали 17 исследований и выяснили, что 56% пациентов с волчанкой, которая проявляется воспалением в различных органах, сообщили о когнитивных или психиатрических симптомах. У людей, недавно госпитализированных с бактериальными инфекциями, вероятность развития депрессии, биполярного расстройства и проблем с памятью повышалась на 62%.

Несколько тематических исследований в научной литературе показали любопытную связь между неполадками в костном мозге, где «рождается» большинство иммунных клеток нашего организма, и шизофренией. Так, например, одному пациенту пересадили костный мозг брата, страдавшего шизофренией. У него самого развилась шизофрения через несколько недель после пересадки. В другом случае молодой человек с шизофренией и острым миелоидным лейкозом получил костный мозг от здорового донора и вылечился и от рака, и от шизофрении. 

Как бы ни были убедительны эти исследования, в те годы предположение, что телесное заболевание может быть связано с болезнью мозга, а тем более вызывать ее, не имело никакого научного смысла. Философ Рене Декарт впервые выдвинул идею о том, что работа мозга отделена от механизмов тела, — концепцию дуализма души и тела, — в эпоху Просвещения. Привычка отрицать биологическую связь между здоровым иммунитетом и функционированием мозга обязана, однако, своим появлением в большей степени работам ученых 19 века, чем более ранних философов. У основания мозга находится плотное скопление клеток, известное как гематоэнцефалический барьер. Эти клетки настолько плотно упакованы вокруг кровеносных сосудов, ведущих к мозгу, что они блокируют иммунные клетки из кровотока, идущего в мозг. Неприкосновенная природа гематоэнцефалического барьера долгое время считалась достаточным доказательством того, что мозг недоступен для иммунной системы организма, или является «иммуно привилегированным». С тех пор, как написаны первые современные учебники по медицине, одна анатомическая истина осталась в них непреложной: иммунная система управляет каждым органом тела за исключением мозга, а врачи действуют с осознанием факта, что тело и мозг взаимосвязаны, как церковь и государство.

Бет Стивенс интересовалась клетками микроглии, хоть и не слишком серьезно, с самого начала своей карьеры. В 1993 году Стивенс работала в Национальном институте здравоохранения на исследователя по имени Р. Дуглас Филдс, который изучал импульсы нейронов в мозге и их влияние на развитие организма. В то время нейроны были, бесспорно, яркими любимчиками научного мира; они рассматривались как топовые игроки команды нашего настроения, нашего психического здоровья, нашей памяти, ответственные за создание триллионов синаптических связей, чтобы мы могли думать, чувствовать, помнить, учиться и любить, для всех наших восприятий и предощущений. Небольшое семейство из четырех глиальных клеток — астроцитов, клеток Шванна, олигодендроцитов и микроглии — составляло второстепенную группу; они удовлетворяли потребности нейронов так же, как свита удовлетворяет прихоти кинозвезды.

Одним из раздражающих моментов в первой работе Стивенс в лаборатории был тот факт, что клетки микроглии загрязняли чашки Петри. «Микроглия портила мои эксперименты, — говорит она. — Она влезала в мои культуры, когда я пыталась наблюдать за другими клетками. И я ворчала про себя: „О нет, снова эта надоедливая маленькая микроглия“». Но Стивенс был поражена тем фактом, что эти раздражающие маленькие клетки также составляли реально большую часть «населения» мозга — ни много ни мало одну десятую наших мозговых клеток. «Это была такая таинственная часть нейробиологии».

Впервые описанные в 1920-х годах и названные ученым Пио дель Рио-Хортегой, клетки микроглии были крошечными (отсюда и корень «микро») и, как считалось, выполняли одну простую задачу: когда нейрон умирал, они выбрасывали его. За это их прозвали «домработницами» мозга. 

В период с 2004 по 2008 год Стивенс писала свою постдокторскую работу в Стэнфорде, в лаборатории Бена Барреса, одного из ведущих исследователей глии в мире. В 2005 году научный сотрудник лаборатории Барреса Аксель Ниммерджан выступил с докладом, в ходе которого он показал одни из первых визуализирующих исследований, предложивших изображения микроглиальных клеток с высоким разрешением, увеличивающим их до гигантских визуальных проекций в режиме реального времени.

«Внезапно у нас появился этот новый визуальный инструмент, который позволил нам наблюдать микроглию в действии», — рассказывает мне Стивенс в своей лаборатории в Бостоне, штат Массачусетс. (Сейчас она доцент неврологии в Бостонской детской больнице и Гарварде.) Она встает из-за стола и пододвигает кресло ближе к компьютеру, чтобы открыть ранние записи микроглии. Она наклоняется вперед и указывает кончиком карандаша на изображения кружащейся в вихревом потоке, словно танцующей в мозгу, микроглии. Эти изображения напоминают мне о фотографиях Млечного Пути — только все звезды светятся зеленым и кружатся в больших, целенаправленных скоплениях, плывущих в черном небе.

«Столкнувшись с этим впервые, я была потрясена, — говорит Стивенс. — Видеть все эти ярко-зеленые клетки микроглии, которые почти двигались через мозг! Я думала: „Ого, что же делают эти маленькие клетки? Они такие динамичные! Они повсюду! Никакая другая клетка мозга не может так двигаться. Как мы могли так долго их игнорировать?“. Я никогда не видела, чтобы какая-нибудь другая клетка двигалась так целенаправленно. Микроглия постоянно изучала каждую область мозга, проверяя: „Как поживает этот нейрон? Как поживает этот синапс? Как работает эта система? О, черт, там что-то происходит, давайте посмотрим!“».

Увеличенная под микроскопом высокого разрешения, микроглия напоминает изящные ветви деревьев со множеством тоненьких отростков. Проходя мимо нейронов, микроглия вытягивает и втягивает свои крошечные рукоподобные выступы, постукивая по каждому нейрону, как будто спрашивая: «Вы в порядке здесь? Всё хорошо? Или нет?» — как доктор, ощупывающий живот пациента или проверяющий рефлексы постукиванием. 

Еще в 2004 году Баррес и Стивенс исследовали, как синапсы изначально обрезаются для формирования здорового мозга во время нормального течения внутриутробного развития. Недавно они обнаружили, что иммунные молекулы, называемые комплемент, посылали сигналы «съешь меня» из некоторых мозговых синапсов, и эти синапсы, как будто отмеченные «поцелуем смерти», уничтожались. Вспомните, как вы нажимаете и отмечаете электронные письма, которые хотите удалить из папки «Входящие». Программное обеспечение вашего почтового сервера распознает эти теги, и когда вы нажмете на значок корзины, они удаляются. Подобное Стивенс и Баррес видели у синапсов мозга, которые были отмечены комплементом. Они удалились. 

Описание происходящего в мозге, которое они опубликовали в журнале Cell в 2007 году, напоминает хорошо понятные аналогичные процессы в теле. Когда клетка умирает в каком-либо органе или если иммунная система организма обнаруживает угрожающий патоген, молекулы комплемента отмечают эти нежелательные клетки и захватчиков для последующего удаления. Затем тип белых кровяных телец, известный как макрофаги (по-гречески «большие пожиратели»), распознает метку, поглощает и уничтожает клетку или патоген. Макрофаги играют роль в воспалениях, а также в аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит и синдром Гийена-Барре. При активации они могут по ошибке зайти слишком далеко в своих попытках поглотить и уничтожить патогенные микроорганизмы и извергнуть множество воспалительных химических соединений, которые начинают наносить вред собственным тканям организма.

Стивенс и Баррес не были уверены, что именно разъедало эти помеченные синапсы, заставляя их исчезать в мозге, но у Стивенс было предчувствие, что это может иметь какое-то отношение к микроглии.

«Мы видели, что когда микроглия ощущала малейшее повреждение или изменение в нейроне, ее клетки по-паучьи устремлялись в сторону этого нейрона, затем втягивали свои конечности и превращались в маленькие, похожие на амеб, капли», — говорит Стивенс. Вскоре эти самые синапсы — хоп! — исчезали. 

Виновата ли микроглия во всем этом, является ли она «макрофагическим исходом» в мозге, реагируя на сигналы «съешь меня» и обрезая сети нейронных связей во время развития? «А что, если этот процесс протекает не только внутриутробно? — задалась вопросом Стивенс, когда впервые увидела поведение клеток микроглии. — Что, если этот процесс снова по ошибке включится позже в жизни, в подростковом или во взрослом возрасте — только на этот раз последствия будут негативными, ведь микроглия иногда ошибочно поглощает и разрушает и здоровые синапсы мозга тоже?».

«Представьте, что у вас слишком много синапсов или, наоборот, недостаточная конфигурация межнейронных связей, — говорит Стивенс, широко размахивая руками от волнения. — И вы можете понять, учитывая, как работает наш мозг, что если эта конфигурация даже слегка нарушена, то это может в будущем положить начало ряду психоневрологических и когнитивных расстройств».

Устроившись в Гарвард, Стивенс стала руководителем постдокторской работы Дори Шафер. Вместе они попытались подробнее изучить, что происходит с клетками микроглии в мозге. Шафер вводила краситель в глаза мышей и затем прослеживала путь от нейронов в глазных нервах и до мозга. Это подсветило синапсы мозга ярко-красным флуоресцентным цветом. Микроглия окрасилась в флуоресцентно-зеленый. Если бы они увидели структуры — синапсы — светящимися, как красные огоньки, точками внутри животиков зеленой микроглии, они бы узнали, что микроглия поедает синапсы.

Через шесть месяцев работы Шафер вбежала в кабинет Стивенс, размахивая фотографиями в руке: «Они там! Синапсы внутри микроглии! Мы можем увидеть это!». «Это было так классно, — вспоминает Стивенс. — Микроглия была похожа на крошечных пакманов в мозгу, а мозговые синапсы были в животах этих пакманов! Мы чувствовали, что подошли к чему-то действительно волшебному и новому. Это было необычайно важно с точки зрения прогнозирования роли микроглии в заболеваниях».

Исследование Стивенс и Шафер, о котором сообщалось в журнале Neuron в 2012 году, помогло раскрыть тайну десятилетий. При многих неврологических, психоневрологических и нейродегенеративных заболеваниях здоровые синапсы исчезали. Внезапно стало понятно, что воспаление в организме коррелирует с ухудшением когнитивных функций, депрессией, перепадами настроения и сокращением синаптических связей в мозге. Как лейкоциты в организме, микроглия пытается защитить мозг от ударов по иммунитету и постоянно реагирует на сигналы из окружающей среды. Когда ее клетки обнаруживают, что что-то не так — чрезмерный приток гормонов стресса, проникновение вируса, химического вещества или патогена — они иногда могут переборщить, удаляя здоровые, нужные мозгу синапсы — как могут иногда перестараться макрофаги.

Другие ученые также обнаружили новые факты о клетках микроглии. Исследователи из Школы медицины Маунт-Синай в Нью-Йорке обнаружили в 2010 году, что происхождение микроглии совершенно отлично от трех других видов глиальных клеток, которые происходят из того же семейства стволовых клеток, из которого впоследствии развиваются нервные клетки и нейроны. Микроглия возникла из того семейства стволовых клеток, из которого развились лейкоциты и макрофаги иммунной системы. Но вместо того чтобы оставаться в теле, как лейкоциты, на седьмой день беременности клетки микроглии перемещаются вверх по кровотоку в мозг, где они оседают и остаются на протяжении всей жизни человека. Микроглия — это иммунные клетки, часть арсенала иммунной системы. То, что лейкоциты не имеют доступа к мозгу, подтвердилось, но им это и не нужно, потому что их кузены, микроглия, уже патрулируют район.

Но как микроглия получает от них инструкции? Предположение Джонатана Кипниса может быть правильным. Кипнис, директор Центра иммунологии мозга и глии и председатель отдела неврологии в Университете Виргинии, на протяжении большей части последнего десятилетия интересовался, может ли иммунная система организма как-либо вступать в диалог с мозгом и микроглией и таким образом влиять на неврологические и психические заболевания. Его открытие в 2015 году того, что лимфатические сосуды спрятаны в слоях твердой мозговой оболочки, одной из трех мозговых оболочек, окутывающих мозг прямо под черепом, приблизило его на один шаг к обнаружению возможной связи. Лимфатические сосуды проходят через ваше тело подобно тому, как подземные источники текут сквозь толщи почв. Если вы ободрали коленку, Т-клетки посылают лейкоциты в ткани, окружающие колено, чтобы защитить ваш организм от бактерий, грибков и других микроорганизмов. Эта иммунная бригада направляется точно к месту вашего ранения через напоминающие ливневку хитросплетения системы лимфатических сосудов. Со времен первых анатомов медики пришли к консенсусу в том, что резервуаров с иммунными клетками, взаимодействующих с мозгом, нет. Открытие Кипниса показало, что мозг, как и любой другой орган тела, связан с периферической иммунной системой через лимфатическую систему. Это поднимает механистические вопросы, один из которых связан с микроглией: провоцирует ли каким-либо образом лимфатическая система мозговые «иммунные» клетки — микроглию — к гиперактивному иммунному ответу и созданию нейровоспаления или поеданию синапсов? На данный момент эти детали находятся за гранью нашего понимания, и ученые пытаются в них разобраться. По словам Кипниса, мы точно знаем, что в мозговых оболочках содержатся иммунные клетки организма, которые могут выделять цитокины — пептидные информационные молекулы, — влияющие на функционирование системы межнейронных связей.

В 2018 году Стивенс была назначена исследователем Медицинского института Говарда Хьюза и получила щедрое финансирование на дальнейшее изучение и поиск доказательств того, что микроглия способствует появлению ряда когнитивных и психических заболеваний.

Возможно, ни одна странность нашего мира не является столь загадочной, как вопрос о том, почему психические расстройства у одного человека становятся неизлечимыми, а у другого не появляются вовсе. Неконтролируемое воспаление микроглии, вызванное воздействием окружающей среды, жизненными событиями и генетикой — уникальная для каждого комбинация, которая вполне может сказаться. Когда клетки микроглии бросаются в атаку, они выводят из строя важные синапсы в мозге, которые нам нужны для обработки мыслей, управления сложными эмоциями и принятия решений. Мы можем это остро чувствовать. Важные части мозга, которые должны общаться друг с другом, не могут коммуницировать должным образом. Синапсы дают осечку. Быть может, когда происходит что-то вроде бы незначительное, мы слишком остро реагируем. Испытываем отчаяние. Не можем сосредоточиться или вспомнить вещи. Закатываем истерики. Чувствуем то бодрость, то опустошенность, или постоянное беспокойство. У всех это ощущается немного по-разному. И поэтому мы даем этому сотни разных названий: ОКР, СДВГ, беспокойство, депрессия, биполярное расстройство, потеря памяти.

Исследователи обнаружили, что у пациентов, переживающих длительные депрессивные эпизоды, уровни активированной микроглии значительно выше, как и у пациентов с ОКР или болезнью Паркинсона. Многие из самых трудноизлечимых заболеваний головного мозга нашего столетия, от которых может страдать человек хоть в утробе, хоть на смертном одре, и чья распространенность растет, имеют общий знаменатель: микроглия, подстрекаемая иммунитетом, по-видимому, наносит ущерб мозгу в ответ на те же триггеры, которые вызывают воспаление в организме.

Я думаю, нам есть на что надеяться, особенно в эпоху, когда психиатрия не справляется со своей задачей. За последние полвека показатели выживаемости и выздоровления от болезней сердца и рака улучшились, но показатели возникновения психических расстройств продолжают расти, а показатели выздоровления невелики. И часть причин настоящего застоя в том, что язык, который мы используем для описания расстройств мозга, опасно устарел. Нужно понимать, что психические и нейродегенеративные расстройства также являются расстройствами микроглиопатии, и принимать во внимание иммунную систему, если мы хотим найти новые подходы и ответы.

Наше новое представление о клетках микроглии как повелительницах мозга, постоянно ищущих новые угрозы и движущихся в замысловатом танце с внешней средой, о способности многочисленых триггеров заставить микроглию переделывать наши синапсы неоптимальным образом, говорит нам о том, что наш мозг реагирует на окружающий мир тем, что Кипнис называет «седьмым чувством». Наши эмоциональные и физические возможности не могут быть разделены; эти крошечные клетки играют определенную роль в каждой истории человеческих страданий — или в том, что мы считаем созиданием, уничтожением и переделыванием себя. Если мы научимся влиять на микроглию позитивным образом, мы сможем создать набор новых возможностей для тех, кто погружен в отчаяние.

Источник: newochem.io

Комментарии: