Митохондрии и митофагия

Основываясь на книге Иммо Шеффлера «Митохондрии» (1999), мы подготовили для вас материал о важнейшей органелле в клетке по мнению автора.

Основную функцию воспроизведения субстрата для всех затрачивающих энергию процессов в клетке выполняют митохондрии. Более 60% клеточного АТФ продуцируется путем митохондриального окислительного фосфорилирования, осуществимого исключительно на дыхательной цепи этих органелл. Структурно эти органеллы состоят из двух мембран: наружной мембраны и внутренней мембраны. Внутренняя мембрана формирует кристы, которые значительно увеличивают площадь производящей поверхности митохондриальных биохимических реакций, в том числе опосредующих энергетический обмен.

Процесс, в ходе которого производится АТФ, называется клеточным дыханием. Он может быть разделён на три основные стадии: гликолиз, ЦТК и митохондриальное окислительное фосфорилирование. Во время гликолиза в цитоплазме происходит окисление глюкозы до пирувата, последующее окисление пирувата до CO2 через ЦТК освобождает электроны от NADH и FADH2. Поэтапная передача электронов из NADH и/или FADH2 происходит сопряжённо с перемещением протонов в межмембранное пространство МТХ. Затем полученный градиент протонов используются АТФ-синтазой для получения АТФ.

К сожалению, любой, даже самый налаженный в клетке механизм, может давать сбои. В процессе своей работы митохондрии зачастую образуют активные формы кислорода, способные повредить внутриклеточное содержимое. Активные формы кислорода(АФК) являются важнейшим фактором, способствующим митохондриальной дисфункции, и нежелательны в клетках в большом количестве. Но если организм, или клетка в частности, испытывает значительный стресс, то практически неизбежна их чрезмерная продукция, которая может привести даже к гибели клетки, в конечном счёте. Поэтому организм, так сказать, стремится поскорее избавиться от порченых митохондрий, чтобы не ставить себя под удар.

Избирательная деградация митохондрий, так же известная как митофагия, является одним из механизмов защиты этого самого организма от окислительного стресса. Митофагия — это как аутофагия, но на уровне только одной органеллы. Одна из основных функций митофагии – селекция наиболее восприимчивых к стрессу митохондрий и их деградация, что потенциально способно увеличить устойчивость клетки к повреждению. Кроме того, недавние исследования показали, что митофагия играет ключевую роль в таких процессах, как поддержание стабильности митохондриального генома, дифференциация эритроцитов и, что особенно важно, в процессах протекания нейродегенеративных заболеваний и болезней сердечно-сосудистой системы, ишемических или вызванных препаратами повреждениях тканей и процессах старения. Реакции перекисного окисления, инициированные митохондриальными АФК и дисбаланс в АФК-зависимых регуляторных механизмах чрезвычайно важны в этих дегенеративных процессах.

Было показано, что индукции митофагии способствует снижение потенциала мембраны митохондрий или направленное действие прооксидантных агентов — такие производятся как в самой клетке, так и в окружающей нас среде. Многие сертифицированные препараты существуют и в медицинской практике — одни входят в состав средств для обработки ран, другие продаются под видами препаратов для замедления старения. В клинической практике для этих целей используютя митохондриально-направленные соединения, которые являются многообещающим средством терапевтического вмешательства в процесс митофагии из-за их способности локально действовать на центр генерации АФК, преодолевая многочисленные биологические барьеры, как то клеточная мембрана или внешняя и внутренняя мембраны органеллы. Данная способность широко используется при разработке митохондриотропных носителей частиц, например, митохондриально-направленных антиоксиданов, обладающих дополнительным терапевтическим эффектом - таким образом многие молекулы могут быть модифицированы и адаптированы к локальному действию на митохондрии. Просто присоединяешь такой «хвост» к какой-то нужной тебе молекуле — и вуаля! Она сама направляется в митохондрии.

Деградация повреждённых митохондрий представляют для нас наибольший интерес. В последние несколько лет наблюдается быстрый прогресс в изучении митофагии, что привело к более глубокому пониманию молекулярных механизмов митофагии, а также её патофизиологической роли в онтогенезе и при различных заболеваниях.

Митофагия была впервые зарегистрирована группой De Duve и Wattiaux [1], которые заметили, что клеточные митохондрии могут исчезнуть из клетки с помощью аутофагии. Помимо того, что митофагия необходима для поддержания гомеостаза, она опопсредует дегенерацию митохондрий в процессе созревания эритроцитов, поддержание стабильности митохондриального генома, и уничтожении митохондрий сперматозоидов после оплодотворения яйцеклетки. Митофагия также участвует в элиминации поврежденных митохондрий в условиях различных стрессов: при действии например, ишемии.

Процесс митофагии организван в две стадии: индукцию общих механизмов аутофагии на первой стадии процесса и последующее праймирование повреждённых митохондрий для селективного их узнавания.

Данный процесс у млекопитающих и у дрожжей, в чьих клетках молекулярная машинерия и сопряжённые метаболические пути митофагии подробнее всего изучены, значительно разнится. В клетках дрожжей белок Uth1p семейства белков SUN, локализованный на внешней митохондриальной мембране необходим для удаления избыточных митохондрий во время голодания. В дополнение к Uth1p, белок Aup1p, один из гомологов белковой фосфатазы, локализующийся в межмембранном пространстве митохондрии, также требуется для эффективной митофагии.

Митохондриальная фрагментация облегчает митофагию – потому, видимо, подобный паттерн наблюдается и при индукции митофагии в клетках млекопитающих.

Таким образом, АФК стимулируют аутофагию, направленную на устранение их источника и способствуют выживаемости клеток. Общая схема процесса митофагии наследуется млекопитающими от дрожжей: сенсорные молекулы, чувствительные к повреждению митохондрий взаимодействуют с адаптерными молекулами, направляющими поврежденные митохондрии в аутофагосомы для деградации.

_____________________________________________________________________________________

1 — R. L. Deter, P. Baudhuin, и C. De Duve, «Participation of lysosomes in cellular autophagy induced in rat liver by glucagon.», J. Cell Biol., т. 35, вып. 2, сс. C11-6, ноя. 1967.

Источник: m.vk.com

Комментарии: