Как генетики уничтожат биосферу

В прошедшем декабре конференция ООН по биологическому разнообразию отвергла идею объявить мораторий на исследования по генному драйву. Если бы она этот мораторий приняла, то уважаемый читатель никогда бы и не узнал, что же это за драйв такой. А теперь читатель об этом узнает.

Мы имеем в виду, узнает из вот этой статьи. Возможно, чуть позже он узнает об этом еще и на собственной шкуре, но мы, любители науки и прогресса, предпочитаем так далеко не загадывать.

Именно голоса таких, как мы, прогрессистов и возобладали на конференции. Эти голоса говорили, что генный драйв — отличный способ избавиться, к примеру, от малярии. Раз и навсегда, в планетарном масштабе. Можно избавиться и от всех комаров вообще, а заодно от клопов, вшей и тараканов. Противники прогрессистов, в свою очередь, предостерегали, что так можно избавиться и от много другого, от чего избавляться совсем не хочется. Вплоть до высших форм жизни на планете Земля.

К мысли о том, что физики могут уничтожить все живое огромной бомбой, мы за последний век как-то привыкли. То, что генетики могут случайно отравить всех ГМО, — во-первых, неправда, и во-вторых, тоже давно не сенсация. Но вот генетики, сознательно и преднамеренно создающие оружие, способное вырывать из древа жизни целые ветви, — это все же что-то новое.

И мы сейчас спокойно и не спеша разберемся, как это оружие стреляет.

Стручки и горошины

Чтобы уж точно разобраться, а не запутаться, нам придется начать с самой дремучей классической генетики, какая только может быть. Самую дремучую преподают в школе: она о том, как австрийский монах Грегор Мендель скрещивал в своем огороде горох, подсчитывал горошины в стручках и делал из всего этого правильные выводы о невидимых глазу сущностях — генах и хромосомах.

Позже, в середине ХХ века, генетики вместо гороха полюбили использовать другую тварь — плесневой грибок нейроспору. Вместо горошин в стручках у нее споры в сумках (асках). Если скрестить грибок с белыми спорами и грибок с оранжевыми спорами, вы увидите сумку с восемью спорами, аккуратно уложенными в  ряд: четыре белых, потом четыре оранжевых. Споры не путаются, а лежат ровно в том порядке, как разошлись мамины и папины хромосомы при делении.

Въедливый читатель наверняка скажет, что на картинке есть стручки-аски и другого вида. Например, «две белых — две оранжевых — две белых — две оранжевых». «Ага! — радостно закричит в ответ генетик. — Это потому, что между папиными и мамиными хромосомами произошла рекомбинация, то есть обмен кусочками хромосом».

Нейроспора хороша тем, что позволяет рассмотреть эти детали, однако если в них не вникать, то соотношение папиного и маминого цвета спор будет 50:50 — в точности как и полагается по законам Менделя.

Но самый въедливый читатель заметит на первой картинке пару странных стручков: в них шесть белых спор и две оранжевых. И вот тут мы наконец приблизились к сути нашей истории. Такие аномальные стручки получаются в том случае*, если точка, где перекрестились папина и мамина хромосома, приходится в точности на тот ген, о котором идет речь (в данном случае — ген цвета спор). То есть такие случаи позволяют не просто сказать: «Где-то там была рекомбинация» — а рассмотреть ее самые интимные детали. Вот такая интимная деталь, когда соотношение маминых и папиных признаков перестает быть равным, называется «генной конверсией».

Лирическое отступление

Давным-давно автор этих строк на кандидатских экзаменах получил пятерки по английскому и философии, четверку по биохимии, а вот по генетике — еле-еле трояк. Вопрос был как раз про нейроспору и про конверсию. Удивительно, но это не помешало автору впоследствии специализироваться как раз на генетике этих самых плесневых грибков. Отчасти автора утешает тот исторический факт, что и сам Грегор Мендель в свое время трижды завалил экзамены по биологии, что и помешало ему стать учителем и вынудило сделаться аббатом. После того экзамена глубочайшее почтение к генной конверсии автор пронес через всю жизнь, а иначе он постарался бы как-то перескочить через этот момент в нашей истории. Но без него, как мне кажется, все выглядит не так увлекательно.

Рвать и кусать

Из наблюдений за подобными странностями, включая генную конверсию, генетики в ХХ веке пытались понять, как же происходит эта самая «рекомбинация», и предложили множество моделей — на мой скромный взгляд, это вообще самое захватывающее упражнение ума, какое есть во всей чертовой классической генетике. Наконец, в 1983 году Джек Шостак (впоследствии нобелевский лауреат — не за это, — а ныне большой дока по части происхождения жизни на Земле) с коллегами предложил модель, которая оказалась более или менее верной.

Согласно этой модели, рекомбинация начинается с того, что одна из молекул ДНК — например, папина — рвется. Затем кусочек, примыкающий к разрыву, делается из двойной спирали одиночной (вторую спираль съедает специальный белок). И вот этот одиночный хвост начинает искать на маминой хромосоме похожее место, чтобы по его образцу залатать получившийся разрыв.

Не будем мучить вас картинками, но вы и так можете догадаться: поскольку из двух папиных цепей одна в итоге остается только одна, а вторая достраивается по образцу маминой, да плюс еще две маминых, то тут мы как раз и получим соотношение 3:1, или 6:2, как в этих странных стручках нейроспоры. То есть если папа инициирует рекомбинацию с мамой (разрывая собственную хромосому), он должен быть готов к потерям: тот ген, в котором начнется вся эта история, он передаст не половине, а только четверти всех потомков**. Вот это и есть конверсия. И бывает она, конечно, не только у плесневых грибков, а у всего живого (ну или у той части живого, которая занимается сексом, а это почти все).

Эгоистичный ген

Даже если наш читатель никогда не читал Ричарда Докинза, уж про эгоизм генов он слышал наверняка. Среди этих генов и правда царят дикие нравы: каждый стремится передаться потомкам в ущерб всем своим товарищам. А уж появиться у 75% потомства — просто редкий подарок судьбы. Так что эта самая генная конверсия должна давать генам-эгоистам большие возможности для нечестной экспансии.

Сама-то конверсия тут не очень помогает: она случайна, и сегодня повезло этому гену, а завтра другому. Что должен делать коварный ген, который захочет с помощью конверсии завоевать мир? Всего-то ничего: он должен научиться сам, по своей инициативе вносить разрыв в хромосому, причем не в ту, где сидит он сам, а в хромосому полового партнера. Таким образом он побуждает партнера начать рекомбинацию, а в результате получает нечестное преимущество.

Если есть на свете какая-то подлость, помогающая выжить и размножиться, жизнь за миллиард лет своей истории наверняка ее испробовала. Испробован и описанный нами прием. Эгоистичные гены, поставившие себе на службу механизм конверсии, начали открывать примерно полвека назад. Один такой ген был открыт в 1970-х годах у дрожжей. Этот ген как раз кодирует злой белок, способный разрезать определенное место в молекуле ДНК, где этого гена еще нет, и потом с помощью конверсии туда встраиваться (строго научным языком история изложена здесь). В результате зловредный ген распространяется по популяции подобно лесному пожару. Если услышите про homing endonuclease — это как раз он. Название можно художественно перевести как «голубиная эндонуклеаза». Второе слово означает способность разрезать хромосому, а первое — неудержимое, как у почтовых голубей, стремление «домой», в то самое место хромосомы, где этой дряни еще нет и куда ей очень хочется встрять.

Генная конверсия, поставленная на службу одному эгоистичному гену, — не случайная, а всегда играющая в его пользу — как раз и называется «генным драйвом». Ген сам садится за руль собственной эволюции и берет курс на мировое господство.

Заговор против комаров

До сих пор была высоколобая генетика без видимых последствий для широкой публики. Но с «голубиной эндонуклеазы» начинается игра в Бога и изменение мира — те самые черты характера ученых, к которым широкая публика относится с подозрением.

В 2003 году Остин Берт из Лондона продемонстрировал, что эгоистичны не только гены, но и люди, и еще неизвестно, кто хитрее. Он предложил использовать наши «голубиные эндонуклеазы», чтобы манипулировать живыми тварями в интересах человечества.

Смотрите, как это работает. Мы берем комара — к примеру, малярийного — и вставляем в его геном эгоистичный ген «голубиной эндонуклеазы». Предварительно мы дрессируем этот ген (долго объяснять, как выражаются в соцсетях), чтобы он находил себе «домик» в определенном месте комариного генома. А именно в гене, мутации которого вызывают бесплодие у самок.

Фото: Peter Ginter/GettyImages

В обычной жизни такие мутации будут тут же уничтожены отбором: от каждого скрещивания выживут только те комарята, которые несут здоровую, немутантную копию гена. Но если мутация способна к «драйву», то таких комарят просто не будет: абсолютно все потомки от скрещивания с нашим комаром-агентом будут ее нести. Самки будут бесплодны, однако и самки, и самцы будут продолжать скрещиваться с другими комарами. Пока есть с кем. Потому что бесплодные самки будут накапливаться в популяции, а когда бесплодными станут все самки, история комаров прекратится.

«Ужас, ужас! — сказала широкая публика. — Как же мы без комаров?!» Ученые постарались их успокоить. Во-первых, сказали они, комары, кажется, не так уж и важны для биосферы, и вроде бы без них можно обойтись без больших потерь (мы об этом писали здесь). Во-вторых, речь идет лишь о малярийных комарах, а малярия — страшная болезнь. Вы же не станете защищать возбудителя черной оспы или чумы ради сохранения биосферного баланса? Черт с ним, с балансом, лишь бы не было на земле этой дряни.

В-третьих, говорили ученые, прямо сейчас мы все равно это сделать не можем, это вопрос будущего. Дело в том, что в случае «голубиных эндонуклеаз» все оказалось вовсе не так просто — в частности, никак не получилось научить их безошибочно находить нужный комариный ген и любить его как родную голубятню.

Но пришел 2014 год, и все изменилось.

Нет, мы имеем в виду не аннексию Крыма. Нельзя третий год кряду шутить об одном и том же, тем более о такой мерзости. Надо просто запомнить, что все интересное в мире отныне происходит не здесь, и закрыть эту неприятную тему. То интересное, о чем мы собираемся рассказать, происходило в лабораториях Великобритании и США. Но пока мы с вами, мои уважаемые русскоязычные читатели, со стыда не выжгли сами себя с лица земли каленым железом — или не извели с помощью генного драйва, что тоже вроде бы работает, — вам, возможно, интересно будет узнать о направлениях прогресса остального человечества в будущем. Ради этого мы и доскажем нашу увлекательную историю.

Новые возможности погубить планету

В том памятном году сразу несколько групп ученых в Англии и США вдруг поняли, что на «голубиных эндонуклеазах» свет клином не сошелся. Если не получается использовать для генного драйва эгоистичный ген, взятый из самой природы, то почему бы не смастерить такой ген самим? Сказано — сделано. Благо и технология как раз подоспела: мы имеем в виду технику CRISPR-cas9, без которой сегодня, кажется, не обходится ни одна биологическая сенсация.

Если помните, эта самая система CRISPR, созданная природой для защиты бактерий от вирусов, умеет делать ровно то, что нам надо. Она вносит разрыв в совершенно точно определенной точке молекулы ДНК (то есть хромосомы). После того как она внесла разрыв, мы уже можем делать то, что нам хочется — например, исправить повреждение в геноме и вылечить наследственное генетическое заболевание.

А можем сделать ровно то, о чем рассказали выше. Раз уж у нас есть двойной разрыв в точно определенном месте ДНК — тот самый, с которого начинается, как мы помним, рекомбинация и генная конверсия, — то мы можем управлять этой конверсией, как захотим. В том числе и сделать ген, который будет сам себя «драйвить», распространяясь по популяции гораздо быстрее, чем она способна размножаться.

И тогда горе комарам.

Именно по комарам и ударили авторы двух цитированных выше работ. Англичане просто повторили тот самый трюк с бесплодием самок, о котором шла речь выше. Американцы сделали своих комаров (другой вид) неспособными переносить малярийного паразита.

Казалось бы, осталось только двинуться в джунгли и выпустить там наших лукавых комариков, навсегда положив конец малярии. Но не тут-то было. Научная общественность  тут же призвала исследователей проявить осторожность. Ну сами подумайте: нельзя выпускать в природу настолько эгоистичную тварь, как этот ген. А вдруг ему разонравится предназначенный ему «домик» в комарином геноме, и он со всей силы набросится других, полезных насекомых? А то и на бедное человечество? У нас с комаром, кстати, общих генов больше половины, так что может получиться совсем неудобно. А если еще пофантазировать, то можно ведь вообразить и такой сценарий, когда злой ген распространяется (с помощью вируса, например) на все живое на Земле...

С одной стороны, научная общественность в чем-то права. С другой стороны, вызывает вопросы навязчивое желание этой общественности запретить исследовать все то, в чем кто-то добился чуть более заметных успехов. Да уж не завидуют ли они?! Нет, о таком и подумать невозможно. Андреа Кризанти, соавтор лондонского комариного эксперимента, предлагает другой аргумент: как узнать, безопасен ли метод, если не ставить новые эксперименты, в том числе и в дикой природе? А ведь именно запретить все эксперименты и потребовали самые горячие противники генного драйва.

Склока продолжалась весь 2016 год и достигла кульминации на том самом заседании конференции ООН, с которого мы и начали наш рассказ. Кризанти и сама там была, излагала свои доводы. Доводы подействовали, моратория не будет. Но мрачная ооновская атмосфера, похоже, подействовала и на саму Андреа. Теперь она вовсе не требует покончить с малярией немедленно. Просто надо, говорит она, продолжать эксперименты. Посмотреть, как распространяются в диких популяциях эти самые эгоистичные гены. Все проверить.

И только потом нанести решительный удар.

По комарам.

Потом я бы перешел к клещам, тараканам, клопам и кубомедузам.

А там дойдет дело и до всех остальных, кто мешает человечеству жить и динамично развиваться. Не дай вам бог, уважаемые читатели, оказаться в рядах этих отщепенцев.

Лет десять еще есть для того, чтобы сделать выводы. Но не больше.

______________________

* Вот именно в случае цвета спор у этого грибка все сложнее, но лучше не будем морочить этим друг другу голову.

** Это соотношение 3:1 не имеет ничего общего с менделевским 3:1, даже лучше об этом и не вспоминать. У Менделя гены-то как раз распределяются поровну, это фенотипы расщепляются 3:1, потому что горох диплоидный и там есть доминирование. А гаплоидная нейроспора в этом смысле прекрасна без затей: у нее есть ген — есть фенотип. Результатом генной конверсии могут быть и другие соотношения потомков: 5:3, 7:1. Результатом генного драйва (см. ниже) обычно является полная гомогенность потомства по одному из аллелей.