Вариации числа копий генов при СДВГ, аутизме и шизофрении

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) – это нарушение нервно-психического развития, характеризующееся несоответствующей возрасту неспособностью удерживать внимание, а также гиперактивностью и импульсивностью в поведении. По всему миру 3,4% людей страдают данным расстройством, и по крайней мере у  ? пациентов оно сохраняется во взрослом возрасте. 

Клиническая картина при СДВГ порой схожа с таковой при шизофрении. Более того, СДВГ часто диагностируется у детей с высоким риском развития шизофрении. Оба этих заболевания в качестве симптомов могут иметь нарушения внимания, памяти и других когнитивных функций. Семейные и близнецовые исследования продемонстрировали, что признаки расстройств аутистического спектра (РАС) встречаются чаще, если в семье кто-нибудь страдал СДВГ. Возможно, СДВГ, шизофрения и аутизм имеют общие генетические механизмы. 

Исследования наследуемости психических расстройств обнаруживают, что 74% вариантов фенотипа СДВГ возникают из-за различных последовательностей генов в клетке зародышевой линии. Полногеномные исследования продемонстрировали, что  однонуклеотидные полиморфизмы при СДВГ достигают 22% наследуемости. Это меньше, чем при близнецовых исследованиях. 

Редкие вариации числа копий генов (copy number variations, CNVs) коррелируют с когнитивный дефицитом и особенно с нарушениями нервно-психического развития, такими, как СДВГ, РАС и шизофрения. Было обнаружено две вариации генов, ответственных за СДВГ: дупликация 16p13.11 и делеция 22q11.21. У некоторых пациентов выявлена дистальная делеция или дупликация 1q21.1, делеции 15q11.2 и 15q13.3, проксимальная делеция или дупликация 16p11.2, но связь с СДВГ проверена не была. 

В октябре 2019 года в журнале Translational Psychiatry было опубликовано исследование Olafur O. Gudmundsson и соавторов, целью которого было выявить степень частоты вариаций числа копий генов, которые ассоциированы с шизофренией и/или РАС и с СДВГ. 

Авторы отобрали респондентов из Исландии и Норвегии. В итоге они получили 19 CNVs и протестировали 14 из них, так как они были связаны с СДВГ. В 8 из них обнаружены: делеции 2p16.3 (NRXN1), 15q11.2, 15q13.3, 22q11.21; дупликации дистальный части  1q21.1 и проксимальной части 16p11.2, 16p13.11, 22q11.21. 6 CNVs в более ранних исследованиях не считались связанными с СДВГ. Все 19 CNVs оказались ассоциированы с СДВГ (отношение шансов составило 2,43), даже когда была исключена его коморбидность с РАС и шизофренией. 

• Наибольшим риском развития СДВГ обладала делеция CNVs 22q11. Делеция CNVs 22q11, или синдром Ди Джорджа, ассоциирована с развитием расстройств шизофренического спектра и используется в исследованиях в качестве генетической модели для понимания патогенеза данного заболевания. 

• Дистальная часть  CNVs 1q21.1 ассоциирована с различными фенотипами. Так, делеция в большей степени ответственна за шизофрению, а дупликация – за СДВГ. Авторы обнаружили как делецию (5%), так и дупликацию (29%) 1q21.1. Было предположено, что результаты относительно делеции не имели статистического значения. 

• Ранее делеция 15q13.3 считалась ассоциированной с нарушением психического развития, эпилептическими припадками, чертами дисморфии и шизофренией. Авторы нового исследования обнаружили данный генетический вариант и при СДВГ. 

• Проксимальная дупликация 16p11.2 ассоциирована с шизофренией и СДВГ. Новое исследование продемонстрировало большую связь с СДВГ. 

• Делеция экзона NRXN1 обнаружена у пациентов с интеллектуальной недостаточностью, нарушением речи, РАС и шизофренией, но с СДВГ связи не наблюдалось. 

• Настоящее понимание фенотипа при дупликации 22q11.21 ранжируется от РАС, интеллектуального недоразвития, дисморфии, сердечной мальформации до отсутствия каких-либо симптомов вообще. Новое исследование продемонстрировало, что делеция 22q11.21 повышает риск шизофрении, тогда как дупликация может оказать защитное действие относительно этого заболевания. 

Таким образом, в результате исследования учёные сделали вывод, что CNVs, ответственные за РАС и шизофрению, способствуют риску развития СДВГ. Будущие исследования только подчеркнут плейотропный эффект CNVs. Несомненно это подтвердит доказательства того, что РАС, шизофрения и СДВГ имеют большую связь друг с другом, чем просто клинически схожие симптомы. 

Автор перевода: Вирт К.О.

Источник: Olafur O. Gudmundsson, G. Bragi Walters, Andres Ingason, Stefan Johansson, Tetyana Zayats, Lavinia Athanasiu, Ida Elken Sonderby, Omar Gustafsson, Muhammad S. Nawaz, Gudbjorn F. Jonsson, Lina Jonsson, Per-Morten Knappskog, Ester Ingvarsdottir, Katrin Davidsdottir, Srdjan Djurovic, Gun Peggy Str?mstad Knudsen, Ragna Bugge Askeland, Gyda S. Haraldsdottir, Gisli Baldursson, Pall Magnusson, Engilbert Sigurdsson, Daniel F. Gudbjartsson, Hreinn Stefansson, Ole A. Andreassen, Jan Haavik, Ted Reichborn-Kjennerud and Kari Stefansson. Attention-deficit hyperactivity disorder shares copy number variant risk with schizophrenia and autism spectrum disorder. Translational Psychiatry.