Микробиом и аутизм: роль пропионатов

Расстройства аутистического спектра (РАС) – это заболевания, начинающиеся с детства, длящиеся всю жизнь, характеризующееся нарушением социального функционирования, стереотипными или повторяющимися действиями, а также нарушением интеллекта разной степени выраженности. На сегодняшний день не существует доказательств какой-либо теории этиологии аутизма. Поэтому мы нуждаемся в исследованиях, позволяющих выявить генетические факторы и факторы окружающей среды, которые, возможно, играют роль в развитии РАС.

Согласно Simmons Foundation Autism Research Initiative (SFARI), существуют тысячи генов, связанных с аутизмом. Однако, остаётся загадкой, какая именно их последовательность вызывает те или иные симптомы. Считается, что аутизм является результатом взаимодействия генетической предиспозиции, неблагоприятной окружающей среды и нарушений в работе иммунной системы матери. 

Подписывайтесь на нас на Patreon, и мы будем выпускать ещё больше интересных материалов

Появляются исследования, обнаруживающие, что в кишечнике у детей с РАС преобладают Clostridia spp., Bacteriodetes, и Desulfovibrio spp. Эти микроорганизмы принимают участие в брожении карбогидратов и пищевых волокон, в результате которого в организме образуются такие побочные продукты энергетического обмена, как ацетат (АЦ), пропионат (ППА), бутират (БА). Именно ППА чаще обнаруживают в организме детей с РАС. ППА благодаря своему противогрибковому действию в быту используется как консервант. Его наличие в кишечнике иллюстрирует связь между микробиомом и пищевыми привычками.

С током крови ППА проникает через ГЭБ к клеткам головного мозга и контролирует энергетический обмен, процесс синтеза нейромедиаторов и их обратный захват. В результате мутации генов, кодирующих субъединицы альфа и бетта фермента пропионил коэнзим А карбоксилазы (ПККА и ПККБ), происходит повышение уровня ППА в крови, неонатальная пропионэмия (ПЭ), что приводит к двигательным нарушениям, эпилептоидным пароксизмам, гастроинтестинальным нарушениям, эмоциональной холодности, то есть к состояниям, имеющим сходство с признаками РАС. Это подтверждают некоторые исследования, выдвигающие версию о коморбидности данных расстройств.

Предполагается, что повышенный ППА вызывает митохондриальную дисфункцию (МД). В качестве доказательства приводится повышенный уровень ацил-каинитина (кофактора, участвующего в переносе длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии) в крови крыс при введении им ППА. Более, чем у 30% пациентов, страдающих РАС, обнаружена МД, а в их крови повышен уровень свободных длинноцепочечных жирных кислот. Это тоже подтверждает взаимосвязь между ППА и РАС.

Однако, мы не знаем, каким образом ППА «вызывает» РАС, и как нарушение обмена жирных кислот может спровоцировать проявление фенотипа аутизма. Были попытки смоделировать аутистические черты у грызунов. Для этого крысам интравентрикулярно вводили ППА. В результате происходило повышение уровней IL–6, TNF-?, нарушался метаболизм жирных кислот, увеличивалось число микроглиальных клеток (макрофагов). Остаётся неясным, как ППА действует на нейроны, особенно в периоды интенсивного развития нервной системы.

При повреждении головного мозга глиальные клетки начинают делиться и вырабатывать специальный белок, отделяя зону повреждения от здоровых клеток. Это процесс глиоза. Вместе с клетками микроглии они вырабатывают провосполительные цитокины, чтобы удалить токсины и повреждённые нейроны. Однако, если повреждение возникло в раннем периоде развития, то глиоз может нарушить цитоархитектонику головного мозга. Так, при РАС наблюдается увеличение региональных клеток в коре, лимбической системе, мозжечке. При этом остаётся неясным, вызывает ли глиоз аутизм.

Некоторые исследования обнаруживают, что в организме детей, страдающих РАС, увеличено количество противоопухолевого фактора, проапоптозной фосфатазы (продукт гена PTEN) по сравнению со здоровыми сверстниками, что также подтверждает теорию о чрезмерной пролиферации глиальных клеток. В эксперименте с мышами с изменённым геном PTEN обнаружены нарушение разрастания глиоцитов и изменение структуры нейронов. Что интересно, изменение бактериального состава кишечника этих мышей коррелировало с изменением в процессе пролиферации глии. А заселение ЖКТ Clostridium cluster XIV, Bacteroides distasonis, и Lactobacillus salivarius приводило к улучшению состояния.

ППА воздействует на нейроны через рецепторы GPR41. Преобладание в кишечнике Clostridia spp., Bacteriodetes, и Desulfovibrio spp. ведёт к его увеличению в крови, а следовательно, нарушается работа клеток головного мозга, приводящая к аутистикоподобным симптомам.

В июне 2019 в журнале Nature было опубликовано исследование Latifa S. Abdelli, Aseela Samsam, Saleh A. Nase. Авторы изучили влияние ППА, короткоцепочечных жирных кислот на рост и развитие незрелых нервных клеток. Для этого были взяты эмбриональные клетки. Нейросферы эмбрионов демонстрировали раннюю стадию развития нервной системы, что позволило изучить рост, развитие и дифференциацию клеток в зависимости от воздействия различных токсинов.

Сравнивались 66 нейросфер, образованных глиальными клетками после воздействия ППА, с 45 здоровыми культурами клеток. В итоге было обнаружено, что диаметр нейросфер увеличивался к 10 дню после воздействия ППА: до 194,47нм. по сравнению с 154,16 нм. в группе сравнения. Предварительное введение бетта-гидроксибутирата, являющегося ингибитором рецепторов короткоцепочечных жирных кислот, препятствовало росту нейросфер. В группе сравнения 48,38% клеток-предшественников становились нейронами, а остальные – клетками глии. Введение в организм ППА увеличивало число глиальных клеток до 80%.

В группе с ППА увеличивались уровни TNF-? и цитокинов. Также обнаруживалось большее число рецепторов GPR41. Количество проапоптозной фосфатазы уменьшалось. По итогам исследования авторы получили доказательства того, что побочные продукты жизнедеятельности микрофлоры кишечника могут сместить пролиферацию энтеральных клеток-предшественников через GPR41 рецепторы путём их блокирования бетта-гидроксибутиратом. Было выявлено, что ППА индуцирует глиальный фенотип развития нервной системы. Также ППА ингибирует деятельность гена PTEN, который регулирует, в каком направлении пойдёт дифференциация клеток-предшественников. Помимо этого ППА активирует выброс провоспалительных факторов: TNF-? и IL-10, увеличивает количество цитокинов.

Возможно, что воздействие ППА на раннем сроке беременности провоцирует глиоз и аутовоспаление, которые в свою очередь провоцируют множество нарушений нервно-психического развития, одним из которых является аутизм. Нервные клетки образуются в паравентрикулярной зоне, а затем мигрируют в неокортекс в сопровождении глиальных структур. Там они при помощи аксонов и дендритов соединяются с другими нервными клетками, образуя нейросеть, вокруг которой лежат клетки глии. В головном мозге детей с РАС нарушается межнейрональное взаимодействие и происходит задержка в передаче информации от клетки к клетке. В результате этого появляется повторяющееся поведение, а в структурах мозга, особенно в префронтальной области, появляются изменения. Однако, остаётся неясным, что вызывает нарушение сообщения между клетками. Возможно, масса клеток глии создаёт физический барьер между нейронами. И в новом исследовании было продемонстрировано, что под влиянием ППА дифференциация «сдвигается» в сторону клеток глии.

В общем, в своём исследовании авторы продемонстрировали, что нарушения в микробиоме кишечника беременной женщины вызывает увеличение побочных продуктов энергетического обмена, таких как ППА, что может негативно сказаться на формировании нервной системы плода, особенно в ранний период эмбриогенеза. Дифференциация клеток-предшественников будет тяготеть в сторону глиальных клеток, повысится уровень провосполительных факторов, и в результате нарушится цитоархитектоника головного мозга. Этот процесс, возможно, регулируется геном PTEN.

Знать этиологию РАС крайне важно для разработки мер профилактики и создания эффективных методов лечения. Несомненно, что и генетические и факторы, и неблагоприятная окружающая среда имеют значение в развитии аутизма или хотя бы его осложнений. Исходя из того факта, что у людей с РАС, прошедших антибиотикотерапию, обнаруживается улучшение в работе желудочно-кишечного тракта и упорядочивается поведение, что фекальная трансплантация как метод оздоровления микробиома бывает весьма успешной, то можно предположить, что микроорганизмы кишечника играют большую роль в патогенезе РАС. И авторы этого исследования стало первыми, кто связал ППА с избыточным глиозом, изменяющим нормальную цитоархитектонику головного мозга, вызывающим выброс факторов воспаления, что может привести к грубым нарушениям нервно-психического развития, таким, как аутизм.

Автор перевода: Вирт К.О.Источник: Latifa S. Abdelli, Aseela Samsam, Saleh A. Nase. Propionic Acid Induces Gliosisand Neuro-inflammation through Modulation of PTEN/AKT Pathway in Autism Spectrum Disorder. Nature.