Диагностика патологий клеточного метаболизма при ней­ро­де­ге­не­ра­тив­ных заболеваниях

МЕНЮ


Искусственный интеллект
Поиск
Регистрация на сайте
Сбор средств на аренду сервера для ai-news

ТЕМЫ


Новости ИИРазработка ИИВнедрение ИИРабота разума и сознаниеМодель мозгаРобототехника, БПЛАТрансгуманизмОбработка текстаТеория эволюцииДополненная реальностьЖелезоКиберугрозыНаучный мирИТ индустрияРазработка ПОТеория информацииМатематикаЦифровая экономика

Авторизация




RSS


RSS новости

Новостная лента форума ailab.ru


нервной системы. Одной из причин гибели нейронов могут быть нарушения работы митохондрий. Рисунок Елены Беловой, модифицирован с использованием рисунка из Research: Spinal cord injuries may cause brain degeneration"]">Нейродегенеративные заболевания характеризуются постепенной потерей нейронов в различных структурах центральной нервной системы. Одной из причин гибели нейронов могут быть нарушения работы митохондрий. Рисунок Елены Беловой, модифицирован с использованием рисунка из Research: Spinal cord injuries may cause brain degeneration
  • АВТОР: Виктор Лебедев
  • РЕДАКТОР: Андрей Панов

Нейродегенеративные заболевания — это большая группа неврологических расстройств, связанная с постепенным уменьшением количества нервных клеток из-за специфических изменений их метаболизма. К числу этих недугов относят болезни Альцгеймера, Паркинсона и ряд других, более редких патологий (например, хорею Гентингтона). Современные методы лечения имеют ограниченную эффективность и в лучшем случае помогают замедлить их прогрессирование. Если существующие подходы к решению проблемы не работают, значит нужно подойти к ней с другой стороны. И новые данные могут оказаться полезными для разработки более эффективных методов лечения.

Статья, которую вы сейчас читаете, является частью спецпроекта «Биоэнергетика», которую «Биомолекула» делает совместно с компанией «БиоХимМак». В цикле уже вышел обзор о болезнях и изменениях клеточного метаболизма [1] и статья, посвящённая нарушению работы митохондрий при онкологических заболеваниях [2]. В них обсуждается роль митохондрий в здоровых клетках и клетках, которые подвержены патологическим изменениям. Эта, последняя статья цикла, рассказывает о митохондриальной дисфункции при нейродегенеративных заболеваниях — болезнях Альцгеймера, Паркинсона и других неврологических расстройствах. Сначала мы обсудим, как при этих болезнях меняется функционирование митохондрий. Затем рассмотрим существующие методы исследования их работы в нервных клетках и использование получаемой при этом информации.

Клетка с севшими батарейками

Каждое из нейродегенеративных заболеваний связано с изменениями разных метаболических путей внутри нервной клетки. Исследования выявили биохимические маркеры, соответствующие каждой из болезней[3].

БолезньБиохимические маркеры болезни

Болезнь Альцгеймера: A?1—42 пептид в плазме и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), Тау-белок в ЦСЖ, Фосфорилированный тау-белок

Болезнь Паркинсона: Снижение уровня дофаминового транспортёра (DAT), Тельца Леви

Боковой амиотрофический склерозЦитокины, Глутатион, 8-гидрокси-2’-деоксигуанозин, Супероксиддисмутаза-1, Метаботропный рецептор к глутамату 2-го типа

Болезнь Гентингтона: Гормоны роста, Цитокины, Глутатион, 8-гидрокси-2’-деоксигуанозин, Супероксиддисмутаза-1, Метаботропный рецептор к глутамату 2-го типа

Углубленный анализ метаболических изменений в нервных клетках определил, что в патологии каждого нейродегенеративного заболевания в той или иной степени задействованы митохондрии. Митохондрии — это органеллы, которые, несмотря на свой небольшой размер, являются активными участниками ключевых биохимических процессов, протекающих в клетках [1]. Основная функция митохондрий заключается в поддержании энергетического баланса клеток. Эти органеллы поддерживают окислительно-восстановительный баланс клетки и регулируют гомеостаз кальция. С работой митохондрий напрямую связаны процессы запрограммированной и не запрограммированной клеточной смерти.

Обсуждая вопрос энергетического обеспечения, надо вспомнить, что мозг потребляет до 20% всей энергии, вырабатываемой в организме. И если энергетическая функция митохондрий будет нарушена, это быстро скажется на работе центральной нервной системы. Важности митохондриям добавляет то, что нейроны в сравнении с другими типами клеток обладают меньшей способностью самостоятельно получать энергию за счет гликолиза. Получается, изменения в работе митохондрий приведут к тому, что нейрон перестает полноценно выполнять свои функции.

Правила движения митохондрий

Митохондриальная дисфункция при нейродегенеративных заболеваниях хорошо изучена [4]. Одной из ее причин может быть изменение нормальной динамики этих органелл. В нервной клетке с митохондриями постоянно что-то происходит [5]. Они:

  • делятся;
  • сливаются;
  • перемещаются внутри клетки.

Чтобы наглядно представить себе эти процессы, сравним митохондрию с комочком теста на столе при приготовлении пирожков. Если комочек большой, то из него можно сделать два комочка поменьше. Если теста мало, то можно взять другой комочек и слепить их вместе. Когда теста в комке достаточно, он отправляется туда, куда нужно — в угол доски, где его ждет дальнейшее включение в пекарский «метаболизм».

Изменение числа и положения митохондрий в клетке помогает нейрону адаптироваться к изменению функций. Транспорт митохондрий в аксон является реакцией на повышение потребности в энергии. Число митохондрий также меняется в ответ на изменение условий. Если нужно меньше энергии, число митохондрий снижается, а вслед за этим снижается и энергопродукция клетки.

Нарушение динамики митохондрий изменяет их функциональное состояние и приводит к нарушениям в работе нервной клетки (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика митохондрий в клетках животных. Митохондрии в нейронах могут разделяться (а) и сливаться (б). Кроме этого, в соответствии с энергетическими потребностями клетки митохондрии могут перемещаться в область аксона и покидать ее (в—д).
  • В делении митохондрий важную роль играют белки Drp1 (dynamin-related protein 1) и Dyn2 (dynamin-like protein). Drp1 формирует на поверхности делящейся митохондрии два кольца, но окончательное разделение митохондрий возможно только при помощи Dyn2.
  • Для нормального слияния митохондрий необходимо, чтобы белки Mfn1 (mitofusin 1), Mfn2 (mitofusin 2) и OPA1 (optic atrophy protein 1) помогли органеллам «состыковаться». Белки Mfn1/2 отвечают за «стыковку» внешних мембран митохондрий, а OPA1 соединяет их внутренние мембраны.
  • Движение митохондрий по микротрубочкам в синаптическую часть нейрона и из нее осуществляется при помощи двух разных белковых комплексов. Антероградное движение(перемещение митохондрий в сторону синапса) происходит благодаря кинезиновому комплексу (kinesin complex). Ретроградное движение органелл (возвращение митохондрий из синаптической части) становится возможным при участиии динеин-динактинового комплекса (dynein/dynactin complex). Митохондрии крепятся к обоим двигательным комплексам при помощи белков Miro1/2 (mitochondrial Rho GTPase 1 и 2) и Milton1/2 (или trafficking kinesin protein 1 и 2, TRAK 1 и 2). На процесс транспорта могут влиять белки Drp1 и Mfn2, задействованные в разделении и слиянии митохондрий. Дефицит Mfn2 может привести к тому, что митохондрии будут плохо прикрепляться к микротрубочкам, по которым они доставляются в аксон и из него [6]. Проблемы с транспортом митохондрий при недостаточной функции Drp1 могут быть вызваны тем, что не разделенные, удлиненные митохондрии не могут полноценно прикрепиться к транспортным белкам [7].

Нарушение динамики митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях

Мутации в генах, которые кодируют факторы разделения, и дефицит самих факторов приведут к избыточному слиянию митохондрий. При дефектах в белках, ответственных за слияние митохондрий, мы будем наблюдать их избыточную фрагментацию. Нарушение слияния митохондрий в конечном счете может привести к мутациям в митохондриальной ДНК и появлению органелл с измененной функцией. Прежде всего, это касается процессов окислительного фосфорилирования.

Нарушения в динамике митохондрий при отдельных нейродегенеративных заболеваниях:

  • Болезнь Альцгеймера (БА) [8]. Характерна избыточная фрагментация митохондрий с повреждением внутренней мембраны [9]. Сами по себе бета-амилоид [10] и тау-белок [11], которые накапливаются в клетках при болезни Альцгеймера, способны подавлять аксональный транспорт митохондрий, приводя к нарушениям высвобождения нейромедиатора и синаптической пластичности в нейроне.
  • Болезнь Паркинсона (БП). Связана с подавлением митохондриального разделения [12]. Нарушение функции митохондрий приводит к накоплению окисленного дофамина [13]. Это вызывает аккумуляцию ?-синуклеина и нарушение функции лизосом. Последний фактор негативно влияет на митохондриальную функцию, и так образуется метаболический порочный круг.
  • Боковой амиотрофический склероз (БАС). Мутации в гене супероксиддисмутазы-1 нарушают функцию регуляторов слияния и разделения митохондрий [14], что приводит к их фрагментации. Наблюдаемые при БАС изменения в белке TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) приводят к таким же изменениям [15].
  • Болезнь Гентингтона (БГ). Мутации в белке HTT (huntingtin) нарушают динамику, а затем и функцию митохондрий, косвенно влияя на белок Drp1 [16].

Все изменения в функции митохондрий нельзя объяснить исключительно нарушениями их динамики. Первичные метаболические нарушения при нейродегенеративных заболеваниях (см. табл. 1) могут вмешаться в работу митохондрий и сами по себе.

Ключевой «цех» митохондрий, который активно производит АТФ — это дыхательная цепь переноса электронов (рис. 2). Она состоит из четырех комплексов, расположенных на внутренней мембране митохондрии [17].

Рисунок 2. Строение дыхательной цепи в митохондриях. C I — комплекс I (NADH-дегидрогеназный комплекс); C II — комплекс II (сукцинатдегидрогеназа); C III — комплекс III (цитохром-bc1-комплекс); C IV — комплекс IV (цитохром-с-оксидаза); Cyt C — цитохром C.

Продолжение в источнике: https://biomolecula.ru/articles/diagnostika-patologii-kletochnogo-metabolizma-pri-neirodegenerativnykh-zabolevaniiakh


Источник: m.vk.com

Комментарии: