Мутации в митохондриях вызвали поломки в клеточном ядре и преждевременное старение мышей

Финские биологи обнаружили истинную причину старения мышей-мутаторов, у которых ДНК в митохондриях мутируют быстрее обычного. Оказалось, что дело не в самих митохондриях, а в том, что для починки мутаций они забирают себе большую часть нуклеотидов. Когда нуклеотидов в ядре не хватает, клетки не могут делиться, и это приводит к досрочному старению животных. Работа опубликована в журнале Nature Metabolism.

Митохондриальная теория старения появилась в 1966 году. Согласно ей, одна из основных причин старения — свободные радикалы, которые вызывают мутации в митохондриальной ДНК. Считается, что в результате накопления этих мутаций митохондрии перестают полноценно работать, клеткам не хватает энергии на жизненно необходимые процессы и это приводит к старению — сначала клеток, а потом организма в целом.

Чтобы смоделировать эту ситуацию, ученые вывели особенную линию мышей — их назвали мутаторами, поскольку у них митохондриальные мутации появляются чаще, чем обычно. Это связано с дефектом полимеразы — фермента, который копирует ДНК в митохондриях. Все полимеразы с той или иной частотой ошибаются — подставляют неверный нуклеотид в строящуюся цепь. Однако большинство умеет вовремя обнаружить и исправить свои ошибки. У мутаторных мышей же полимераза дефектная, и ее ошибки остаются в ДНК митохондрий в виде мутаций.

Когда исследователи начали работать с мутаторами, они обнаружили, что те преждевременно стареют. В то же время у людей с мутациями, которые снижают эффективность работы митохондрий, ускоренного старения не наблюдается. Это означает, что мутации в митохондриальной ДНК влияют не только на эффективность работы этих органелл, но и на какие-то другие процессы старения.

Риикка Хамалайнен (Riikka H?m?l?inen) с коллегами из Университета Восточной Финляндии предположили, что митохондриальные и ядерные мутации как-то связаны друг с другом — судя по тому, что у мышей, которые страдают накоплением тех или других, развиваются похожие симптомы. Чтобы разобраться в этой ситуации, они работали с культурой индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (то есть взрослых клеток, которые превратили в зародышевые) мутаторных мышей и сравнивали ее с культурой здоровых клеток.

Ученые подсчитали соотношение клеток на разных стадиях клеточного цикла и обнаружили, что мутаторные стволовые клетки чаще, чем обычные, находятся в фазе подготовки к делению или самого начала деления. Исследователи предположили, что клетки почему-то «застревают» в начале размножения и не могут его закончить.

Ученые окрасили стволовые клетки, чтобы рассмотреть повреждения ДНК, и увидели, что маркеров двунитевых разрывов в мутаторных клетках накопилось больше. Кроме того, в них была повышена экспрессия ферментов, которые отвечают за починку повреждений. Таким образом, на фоне митохондриальных мутаций ДНК в ядре тоже накопила ошибки.

Исследователи предположили, что проблемы с делением клеток могут возникать из-за нехватки нуклеотидов — строительного материала для ДНК. Они измерили их концентрацию в клетках и обнаружили, что в ядре их действительно мало, зато в митохондриях — много. Добавление нуклеотидов извне мутаторные клетки не спасло: митохондрии забирают себе большую часть.

Чтобы вернуть стволовым клеткам способность делиться, ученые решили заблокировать копирование митохондриальной ДНК. Они заставили клетки экспрессировать белок Tfam, который работает как упаковщик митохондриальной ДНК и делает ее недоступной для других ферментов. В присутствии Tfam двунитевых разрывов в ядре стволовых клеток стало меньше.

На основании своих данных исследователи воссоздали следующую цепь событий в мутаторных клетках: полимераза ошибается, в ДНК митохондрий накапливаются поломки, белки репарации требуют для работы больше нуклеотидов, в цитоплазме и ядре концентрация нуклеотидов падает, клетка не может завершить деление, и в ядерной ДНК тоже накапливаются мутации. Таким образом ученые предлагают связать старение митохондрий со старением ядерной ДНК.

Недавно другие исследователи обнаружили, что для того, чтобы мутаторные мыши накапливали меньше митохондриальных мутаций, достаточно поставить им в клетки колесо для добровольных упражнений.

Полина Лосева

Источник: nplus1.ru

Комментарии: