Мозг. Дофамин. Антипсихотики.

Важнейшей составной частью головного мозга являются нервные клетки, которые называются нейронами. Один мозг содержит в себе миллиарды нейронов. Нейроны сообщаются друг с другом посредством специальных «кабелей», которые называются аксонами и дендритами. С помощью этих «кабелей» они сообщают друг другу важные сигналы, которые в совокупности организуют всю психическую жизнь человека, обеспечивают верную оценку окружающей среды и производят движения.

Для того чтобы один нейрон передал сигнал другому, он выделяет специальное вещество, которое называется нейромедиатором (рис. 1). Получив сигнал, второй нейрон передает его следующему и так далее. К нейромедиаторам – то есть, веществам, обеспечивающим коммуникацию нейронов в головном мозге – относятся дофамин, серотонин, норадреналин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глутамат и некоторые другие.

На поверхности принимающего сигнал нейрона содержится специальное место, куда присоединяется нейромедиатор. Это место называется рецептором. Молекулы дофамина присоединяются к дофаминовым рецепторам. К слову, место контакта двух нейронов называется синапсом или синаптической щелью (рис. 2).

В головном мозге есть область, отвечающая за механизмы памяти, эмоций, обучения и нейроэндокринной регуляции. Эта область называется мезолимбической системой или мезолимбическим дофаминергическим путём (рис. 3). Мезолимбический путь связывает вентральную область покрышки среднего мозга и чёрную субстанцию с лимбической системой. Другими словами, мезолимбическая система связывает ствол мозга с подкорковыми структурами. Современная психиатрия считает, что возникновение позитивной симптоматики вызвано слишком большим количеством дофамина в мезолимбической системе мозга («дофаминовый ливень») (рис. 3.).

Главный механизм действия антипсихотиков – это блокирование дофаминовых (D2) рецепторов головного мозга. В результате их действия подавляется чрезмерная активность дофамина в мезолимбической системе, что ведёт к подавлению и исчезновению позитивных симптомов (бреда, галлюцинаций) (рис. 4.)

Антипсихотики необходимы при лечении пациентов с позитивными симптомами. Более того, чем раньше начато лечение, тем более благоприятен прогноз для пациента. Однако дофамин находится не только в мезолимбической, но и в ряде других дофаминовых системах и выполняет много важных функций. Для того чтобы устранить позитивные симптомы, препарат должен заблокировать около 80% дофаминовых рецепторов в мезолимбической системе.

Тем временем типичный антипсихотик – или антипсихотик первого поколения – блокирует дофаминовые рецепторы во всём мозге в равном количестве, из-за чего дофамин не может адекватно «работать» там, где это нужно. Рассмотрим другие дофаминовые системы (дофаминергические пути), где нарушается функционирование дофамина из-за типичных антипсихотиков.

Мезокортикальный дофаминовый путь (префронтальная кора).

Мезокортикальный путь связывает вентральную область покрышки среднего мозга с лобной долей коры больших полушарий, преимущественно с префронтальной корой. Другими словами, эта система обеспечивает стимуляцию лобных долей дофамином. Считается, что мезокортикальный путь задействован в процессах мотивации и реализации эмоциональных реакций.

Когда человек заболевает шизофренией, то еще до возникновения продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т.д.) родственники отмечают у него нарастающую холодность в общении, безразличие к проблемам близких и самому себе, стойкую бездеятельность или заметное снижение трудоспособности. Эти симптомы связаны с недостаточной дофаминовой стимуляцией D2-рецепторов в префронтальной коре («дофаминовая засуха»). Типичные нейролептики, стремящиеся погасить «дофаминовый ливень» в мезолимбическом пути (и тем самым снять продуктивные симптомы), при длительном приеме могут усугублять негативные расстройства, так как без разбора блокируют D2-рецеторы в том числе и в мезокортикальном пути.

Нигростриарный дофаминовый путь.

Нигростриарный дофаминовый путь проецируется от черной субстанции до базальных ганглиев или стриатума. Здесь дофамин участвует в регуляции движений. При блокаде антипсихотиком дофаминовых рецепторов в нигростриарном пути возникают «двигательные» побочные эффекты. Они пропадают, если снизить дозу препарата или использовать специальные препараты-«корректоры», которые убирают эти симптомы (Циклодол, Мендилекс, Безак и т.д.). Интересно, что двигательные симптомы (экстрапирамидная симптоматика) также проявляют при блокировании 80% дофаминовых рецепторов нигростриарного пути.

Учитывая тот факт, что типичные антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы во всех отделах мозга в равном количестве, выходит, что антипсихотический эффект типичных нейролептиков развивается при наличии двигательных побочных эффектов. Это не всегда так, но терапевтическое окно без наличия экстрапирамидной симптоматики у препаратов первого поколения крайне узкое.

Выделяют следующие двигательные побочные эффекты нейролептиков:

1. Острая дистония

2. Лекарственный паркинсонизм

3. Акатизия

4. Поздняя дискинезия (рис. 6.)

Острая дистония. Ранний и острый побочный эффект антипсихотиков. Он возникает внезапно при первых приемах нейролептика и связан с резким падением концентрации лекарства в плазме крови. Чаще возникает у молодых мужчин при внутримышечном введении препарата. Острая дистония проявляется резким сокращением отдельных групп мышц (мышцы шеи, языка, челюсти, конечностей, глазные). К примеру, пациент непроизвольно закидывает голову назад или наклоняет её в стороны, высовывать язык, закатывает вверх глаза, стискивает челюсти, сгибает руки или ноги и т.д. Эти симптомы внешне выглядят устрашающе, но легко устраняются в больнице. Опасным вариантом острой дистонии является ларингоспазм, который может вызвать асфиксию.

Лекарственный паркинсонизм. Пациенты, получающие высокие дозы типичных антипсихотиков внешне могут быть похожи на пациентов с болезнью Паркинсона. У них отмечается постоянное мышечное напряжение, тремор (дрожание) конечностей, медлительность, шаркающая походка.

Акатизия («неусидчивость»). При акатизии пациент вынужден постоянно находиться в движении, не может находиться в покое. В больничном отделении часто можно видеть пациентов с акатизией, которые практически весь день ходят взад-вперёд по коридору. Принимая пищу, такой пациент в тяжелых случаях не может усидеть за своей тарелкой и вынужденно встает пройтись. Акатизия – тяжелый побочный эффект, часто связанный с отказом пациентов от лечения и суицидами.

Поздняя дискинезия. Возможный побочный эффект антипсихотиков (в первую очередь типичных), который может возникнуть спустя месяцы и годы после начала терапии. Поздняя дискинезия характеризуется постоянными непроизвольными движениями в различных частях тела. Чаще пациенты жалуются на непроизвольные движения языка, нижней челюсти, губ. Также характерны непроизвольные движения мимических мышц («гримасничанье»), наклоны шеи в разные стороны, насильственные движения в руках и ногах. На рис. 6. изображена женщина, совершающая непроизвольные движения языком. При возникновении поздней дискинезии необходима коррекция в лечении, т.к. она может приобрести постоянный и необратимый характер.

Тубероинфундибулярный дофаминергический путь.

В головном мозге (аденогипофиз) расположены клетки, которые называются лактотрофами. Лактотрофы производят гормон пролактин, необходимый для роста молочных желез, лактации и повышения массы тела (гормон беременности). На мембранах лактотрофов располагаются дофаминовые рецепторы, присоединяясь к которым дофамин блокирует излишний выброс пролактина в кровяное русло. Проблема заключается в том, что антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы на лактотрофах, из-за чего дофамин перестает подавлять продукцию пролактина, и растормаживается его излишнее выделение, что приводит к гиперпролактинемии (повышенное содержание пролактина в крови) (рис. 7.). Гиперпролактинемия приводит к повышению массы тела и метаболическому синдрому, вызывает гинекомастию и галакторею у мужчин, аменорею и временное бесплодие у женщин, вызывает снижение либидо.

Другие побочные эффекты антипсихотиков.

Антипсихотики блокируют не только дофаминовые рецепторы, но и ряд рецепторов к другим веществам, что опосредует дополнительные желательные и нежелательные побочные эффекты (Рис. 8).

Автор статьи — Александр Подгурский.

Источник: m.vk.com

Комментарии: