ТЕХНОЛОГИИ НА ОСНОВЕ ГЛУБОКОГО ОБУЧЕНИЯ ПОЗВОЛИЛИ РАЗРАБОТАТЬ НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ DDR1 КИНАЗ

Только хотел начать писать про статьи российских хемоинформатиков, как появился отличный повод - аж статья в Nature. И хотя формально никто из авторов не имеет российской аффиляции, но мы то знаем (!), в какой стране живут и работают (как минимум, проводят много времени) Александр Жаворонков, Александр Алипер, Богдан Загрибельный, Марк Веселов и многие другие ее авторы. Так вот - их технология на основе глубокого обучения, читай "искусственный интеллект", позволила разработать новые ингибиторы DDR1 киназ.

В основе их подхода лежит алгоритм обучения с подкреплением в сочетании с глубоким автоэнкодером. О автоэнкодере мы писали уже ниже - суть в том, что автоэнкодер пытается воссоздать молекулу из нее же самой. Зачем это нужно - в процессе этого создается латентное представление молекулы, то есть молекула кодируется набором цифр, которые отражают ее структуру. Этот набор цифр использовался авторами далее для построения трех карт Кохонена (тоже разновидность нейронной сети, которая проецирует данные из многомерного пространства в двумерное). Одна карта отличала ингибиторы киназ от обычных молекул, другая - выявляла склонность к ингибированию именно DDR1, и третья - контролировала новизну молекул. Задача обучения с подкреплением заключалась в том, что нужно было передвигаться в латентном пространстве (и, получается, по полученным картам) так, чтобы набор активностей, предсказываемых картами, был нужным (соединение было новым, ингибировало киназы, высокая активность к DDR1). А поскольку у них был автоэнкодер, то для каждого вектора латентных переменных можно было генерировать структуру. Таким образом, алгоритм учился создавать хорошие с точки зрения активности и новые химические соединения.

И надо сказать, успех впечатляющий! 40 соединений было выбрано, 39 из них не были покрыты патентами. 6 были выбраны как доступные для синтеза и получены экспериментально. Проверили активность на bioassay: 2 были хорошо активны, 2 - средне и 2 по данным экспериментов были классифицированы как неактивные. Причем одно соединение показало высокую селективность по отношению к целевой киназе! Далее тесты показали, что и фармакокинетический профиль у двух соединений в целом хороший (потрясающее везение!..) Однако авторы не отрицают, что дальнейшая оптимизация, особенно после in vitro экспериментов может понадобиться.

Тем не менее, в итоге всего за 2 месяца было найдено, синтезировано и охарактеризовано новое соединение - ингибитор DDR1 киназы. Очень впечатляющий успех хемоинформатики и глубокого обучения!

Источник: www.nature.com

Комментарии: