Биоинформатика в Сколтехе: как программисты и биологи вместе делают науку

За что я люблю биоинформатику — так это за то,
что она очень эластична по усилию.
Ясно, что надо очень много думать.
Зато чем дольше думаешь, тем лучше результат.
Михаил Гельфанд

Биоинформатика — это биология, которая делается не в поле и не в пробирке, а на компьютере. Сегодня мы расскажем о лаборатории биоинформатики, которую возглавляет один из самых знаменитых биоинформатиков России, профессор Михаил Гельфанд. Эта статья завершает цикл статей в партнерстве с Центром наук о жизни (CLS) Сколковского института науки и технологий (Сколтеха). Мы расскажем о биоинформатике, профессор Гельфанд — о самых интересных исследованиях, которые проводят в лаборатории, а магистранты и сотрудники — о своих впечатлениях от обучения и работы.

Что такое биоинформатика, и с чем ее едят

Термин «биоинформатика» придумали нидерландские биолог-теоретик Паулин Хогевег и ее коллега Бен Хеспер в 1978 году. Первоначально под биоинформатикой подразумевали «изучение информационных процессов в биологических системах» при помощи компьютера. Компьютер до сих пор — главный инструмент биоинформатика.

Сегодня благодаря биоинформатике получается решать фундаментальные задачи в самых разных областях биологии. «Биоинформатика очень большая и разнообразная, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Кто-то работает в области анализа больших данных, кто-то ближе к эволюционной биологии, а есть люди, которые пишут алгоритмы и программы».

Биоинформатика объединяет огромное количество методов «сухой» биологии, однако в ней можно выделить три больших направления:

1. Структурное моделирование молекул. Это наиболее «физический» из представленных подходов: модель описывает строение молекул на уровне отдельных атомов, и не только их пространственную структуру, но и динамику, и взаимодействия с другими молекулами. Структурное моделирование молекул широко используют, например, для создания новых фармацевтических препаратов. О том, как это работает, мы подробно писали в статьях «Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства» [4] и «Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности» [5].
2. Функциональная и сравнительная геномика. Первая помогает разобраться, для чего нужны отдельные участки генома, а вторая сопоставляет отдельные гены или группы генов у организмов, отстоящих друг от друга в эволюционном смысле. Всё это дает возможность понять, как на самом деле работает мир вокруг нас. Подробнее об этих направлениях рассказано в статьях «“Омики” — эпоха большой биологии» [6] и «12 методов в картинках: “сухая” биология» [7].
3. Системная биология занимается изучением сложных взаимодействий в живых организмах и рассматривает клетку как сложную систему взаимодействующих элементов. Подробнее об одном из методов этого направления читайте в публикации «Биомолекулы»: «В поисках новых лекарств: математическое моделирование поведения живой клетки» [8].

Научная работа

Прежде всего важно уточнить, что сотрудники группы под руководством профессора Гельфанда работают в системной биологии и в функциональной и сравнительной геномиках. Структурным моделированием молекул здесь не занимаются.

Всё, что нужно биоинформатику для работы, — компьютер; другого сложного оборудования здесь нет. Некоторые вычислительные задачи можно делать и на хорошем ноутбуке с интернетом, однако домашний компьютер подходит не для всех задач.

«Биоинформатические задачки довольно сильно отличаются от обычных вычислительных, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Например, для геномных исследований биоинформатику нужен мощный компьютер правильной конфигурации — хороший кластер ».

Кластер — объединенная высокоскоростным каналом связи группа компьютеров, которая работает как единый аппаратный ресурс.

Каждый год сотрудники группы под руководством профессора Гельфанда публикуют результаты работ в международных научных журналах, среди которых Scientific Reports [10], Nucleic Acids Research [11], PNAS [12], RNA [13] и другие. О некоторых работах нам бы хотелось рассказать подробнее.

«Сладкий» комар и белки теплового шока

Ангидробиоз — форма анабиоза, то есть необходимого для выживания замедленного обмена веществ, которая возникает при сильном высыхании [14]. Самое сложное живое существо, способное пережить ангидробиоз, — личинка африканского комара вида Polypedilum vanderplanki, выживающая при потерях воды до 97%. Биоинформатикам удалось показать, какие именно биологические механизмы управляют высыханием и возвращением комара к жизни.

«Когда личинка комара высыхает, вода в ее организме замещается на дисахарид трегалозу. Комар превращается во что-то вроде леденца, который при этом сохраняет молекулярные и клеточные структуры, — рассказывает Михаил Гельфанд. — А потом личинка попадает в воду, размокает, и получается нормальный живой розовый червяк».

Исследование, посвященное комару, опубликовано в журнале PNAS [12]. Первый автор статьи, Павел Мазин, который недавно защитился в Институте проблем передачи информации им. А.А. Харкевича, обнаружил, что есть особый белок — фактор теплового шока HSF, который управляет процессом приготовления к высыханию (рис. 2). У всех остальных насекомых этот белок регулирует тепловой шок.

«Такой результат выглядит логично — ведь высыхание очень похоже на тепловой шок, при котором рвется ДНК и денатурируют белки», — рассказывает Михаил Гельфанд.

Работа генов в куколке насекомого напоминает работу генов в яйце. Может быть, когда личинка насекомого превращается в куколку, генетическая программа, работавшая в яйце, запускается заново. Если исследователям из группы под руководством профессора Гельфанда удастся показать, что этот паттерн характерен для всех насекомых с полным превращением, это позволит понять интересный аспект эволюции насекомых.

Древние предки папуасов

После расшифровки полных ядерных геномов неандертальцев и денисовцев стало ясно, что их аллели присутствуют в геномах современных людей. Подобные исследования стали возможны после того, как были отсеквенированы геномы сначала современных, а затем и древних людей.

После того как данные секвенирования сопоставили, оказалось, что у европейцев доля неандертальских генов меньше, чем у жителей Азии и Океании. Денисовские гены встречались в основном у жителей Океании, и совсем чуть-чуть — у азиатов и коренных американцев [15], [16]. Исследователи смогли показать, как геномы древних людей представлены в геномах папуасов (рис. 3) [17].

«Обычно геномы анализируют непосредственно те люди, которые их секвенируют. Но иногда, когда у нас появляются интересные идеи, мы анализируем эти данные в лаборатории, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Например, совместно с Екатериной Храмеевой и Филиппом Хайтовичем мы сделали работу, в которой сравнивали неандертальские аллели (варианты генов) у европейцев и азиатов. Когда появились данные о геномах папуасов, мы решили посмотреть, как в них представлены неандертальские и денисовские аллели».

Екатерина Храмеева — кандидат наук, доцент CLS. Область научных интересов — анализ широкого спектра биологических данных: вариаций генома, архитектуры хроматина, экспрессии генов и эволюции метаболома.

Филипп Хайтович — профессор Сколтеха в Нейроцентре (английское название: Center for Neurobiology and Brain Restoration, CNBR). Область научных интересов: эволюция когнитивных способностей человека, организация человеческого мозга, селекция. Больше о его исследованиях можно узнать из статьи «Исследовательская группа Филиппа Хайтовича, или Как биологи работают с большими массивами данных» [18].

Как было показано ранее , геномы папуасов действительно имеют необычный набор аллелей древних людей [19–21]. Неандертальских аллелей у них примерно столько же, сколько у других современных людей, но дополнительно есть еще и 5% денисовских аллелей. Однако в этом папуасы не уникальны: примесь денисовских аллелей есть еще у китайцев, тибетцев и гренландских эскимосов [22].

Об исследованиях геномов древних и современных людей на «Биомолекуле» есть комикс «Кто все эти люди?!» [23] и статья «Щепки в потоке истории» [24].

«Неандертальские аллели в геномах папуасов в основном есть в генах, ответственных за регуляцию транскрипции и нейрогенеза. Денисовские аллели в основном присутствуют в генах, отвечающих за ремоделирование костей и тканей», — резюмирует Михаил Гельфанд.

Чем люди отличаются от других приматов

Эволюционных биологов очень давно интригует вопрос, с чем связаны отличия людей от обезьян на генетическом уровне. Возможно, разгадка кроется не столько в геноме, сколько в особенностях «нарезания» генетического материала, которые характерны для людей. Речь идет об альтернативном сплайсинге [13].

«Существует разновидность альтернативного сплайсинга, которую очень не любят изучать, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Это удержанные интроны, которые очень сложно отличить от генетического шума. Когда работаешь с удержанными интронами, всегда есть вероятность, что это не настоящий альтернативный сплайсинг, а какой-то результат незавершенного обычного сплайсинга».

Альтернативный сплайсинг — процесс, благодаря которому один и тот же ген может кодировать несколько белков. Во время альтернативного сплайсинга из первоначальной матричной РНК вырезаются разные интроны — поэтому зрелые РНК кодируют разные белки [25], [26]. Сотрудники группы под руководством профессора Гельфанда показали, что у людей и других приматов альтернативный сплайсинг довольно сильно различается (рис. 4).

Сотрудники лаборатории биоинформатики исследовали именно этот, самый интересный вид альтернативного сплайсинга, и опубликовали результаты в журнале RNA [13]. Оказалось, что, в отличие от детенышей шимпанзе и макак, у человеческих младенцев после рождения очень много удержанных интронов. Состояние новорожденного человека соответствует стадии внутриутробного развития у шимпанзе и макак. Получается, что, по сравнению с другими приматами, человеческий ребенок рождается недоношенным.

«Была даже идея взять эмбрионы мартышки в возрасте “минус полтора месяца” и посмотреть, будет ли у них наблюдаться тот же самый эффект, — пошутил Михаил Гельфанд. — Однако мартышек все-таки решили не мучить».

Обучение

Помимо научной работы, в CLS есть магистерская программа (мы писали о ней в статье «Науки о жизни: магистерская программа Сколтеха по биотехнологии» [2]). Цель программы — дать студентам представление о фундаментальных биологических процессах и наукоемком бизнесе, научить их не только биоинформатике, но и «мокрой» биологии. Руководитель программы — профессор Михаил Гельфанд.

«Любая биоинформатическая программа и алгоритм имеют глубокую базу в молекулярной эволюции, — рассказывает Михаил Гельфанд. — На наших курсах мы стремимся показать магистрантам, какие эволюционные идеи лежат в основе этих приемов».

Сотрудники группы отвечают за два курса: лабораторный курс по биоинформатике и курс по сравнительной геномике.

Базовый курс по биоинформатике — обязательный предмет для магистрантов первого года. Курс знакомит студентов с основными инструментами и алгоритмами, необходимыми в дальнейшей работе. «Курс биоинформатики — это совсем базовые вещи, которые необходимы работающему биологу, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Я стараюсь не давать студентам набор программ, которыми надо пользоваться, потому что через несколько лет программы все равно будут другие, а пытаюсь объяснить общие принципы, даю то, что лежит в основе этих программ».

Михаил Гельфанд читает курс без слайдов, по старинке — с объяснениями на доске. Ассистенты профессора ведут семинары, где рассказывают, как работают программы, как ими пользоваться, и дают домашние задания.

По завершении курса студенты знают, что такое базовый филогенетический анализ [27], умеют применять в работе алгоритмы выравнивания последовательностей, анализировать структуру белка, читать аннотации генов и работать с основными базами данных, в которых хранятся данные о структуре генов и белков [7].

Аннотация — полное описание гена. Включает определение местоположения гена в геноме, описание всех его кодирующих областей, а главное — его функций. Каждый секвенированный геном нужно аннотировать — иначе его невозможно понять.

«Базовый курс по биоинформатике, который у нас был, состоял из лекций, которые читал Михаил Сергеевич Гельфанд, и практик, которые вели либо аспираты, либо постдоки, — рассказывает магистрант Артемий Жигулев. — Это чистая база биоинформатики, где рассказывают, например, про разные виды выравниваний. Этот курс был точно полезен людям с биологическим бэкграундом».

Курс по сравнительной геномике. Это один из курсов по выбору. Он дает возможность углубить знания, полученные на курсе по биоинформатике. Курс затрагивает темы сравнительной геномики — например, горизонтальный перенос генов, перестройки генома, пангеномы, метагеномы, генные сети и функциональные аннотации генов и белков.

«Курс по сравнительной геномике — в некоторой степени то же самое, только более глубоко, — рассказывает Михаил Гельфанд. — В курсе тоже есть идеи, которые используются для предсказания функций генов и белков — это практическая сторона. С теоретической стороны там курс эволюции геномов и регуляторных систем — те самые эволюционные идеи, которые за всей этой биоинформатикой стоят».

Для биолога курсы дают три вещи:

• Навык решения конкретных исследовательских задач. Например, студент будет способен предсказать, как работает неизвестный белок, который нужно изучить.
• Навык планирования сложных дорогостоящих экспериментов с большими данными. Студент будет знать, о чем хорошенько подумать на стадии планирования. «Ситуации: “А давайте мы сначала все данные получим, а потом посчитаем”, в реальной работе не бывает, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Когда вы планируете эксперимент, вы уже должны себе представлять, как вы это будете обрабатывать».
• Понимание того, насколько большую часть биологии можно «сделать в компьютере». Это помогает экономить время. А еще студенты перестают бояться эксперимента.

«Когда студенты начнут заниматься биологией, они смогут понять, где быстро посмотреть (или у кого выяснить) нужную им информацию, и будут знать правильные слова, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Ведь эксперт — это не тот, кто всё знает, а тот, кто знает, где посмотреть. По окончании курса студенты будут такими маленькими экспертами».

Хороший студент по завершении курсов способен самостоятельно придумать биоинформатическую задачу, выполнить ее и написать об этом статью. У студентов, которые закончили магистратуру, регулярно возникают хорошие идеи, из которых вполне можно что-то сделать.

Достижения студентов

В Сколтехе группа под руководством профессора Гельфанда существует недолго — всего-навсего с июня 2016 года, поэтому говорить о достижениях студентов пока рановато. Пока самый интересный результат получил выпускник МГУ Михаил Молдован, который поступил в аспирантуру Сколтеха, где он продолжит работать под руководством М.С. Гельфанда.

«Наша работа посвящена редактированию транскриптомов у головоногих моллюсков: осьминогов, кальмаров и каракатиц. Редактирование транскриптома — это когда в уже готовой мРНК аденин меняется на аденозин, который потом считывается как гуанин, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Это фактически замена А на Г, которая происходит не в геноме, а уже после его транскрипции — то есть после «прочтения»».

Науке уже были известны красивые примеры редактирования транскриптома — это можно наблюдать у человека и дрозофилы [28]. Но у этих организмов данный феномен встречается в единичных случаях. Осьминоги в этом смысле уникальный объект. У них редактируется каждый сотый аденин, то есть в каждом гене редактируется примерно по пять сайтов.

«Мне кажется, что в ходе исследования мы нашли довольно фундаментальную вещь, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Похоже, редактирование транскриптома у осьминога — это способ “заполучить” гуанин там, где он нужен, еще до того, как произошла сама мутация.

Наше наблюдение такое: если есть осьминог, у которого “прямо сейчас” происходит редактирование аденина в гуанин, то с большой вероятностью у осьминога другого вида на этом месте уже произошла мутация — то есть гуанин там будет всегда».

Судя по всему, идет положительный отбор — определенные сайты действительно «хотят» превращаться в гуанин из-за эволюционного давления. Но пока мутация не произошла, осьминогам приходится «обходиться полумерами», подменяя аденин гуанином на уровне мРНК.

«Довольно сложно аккуратно показать этот эффект с технической точки зрения. Но пока похоже на то, что мы наблюдаем преадаптацию, то есть приготовление к мутации, — резюмирует Михаил Гельфанд. — Фактически, это попытка организма на эпигенетическим путем сделать такое изменение, которое было бы хорошо сделать генетическим и зафиксировать».

Будущее

У сотрудников группы под руководством профессора Гельфанда большие планы на будущее.

«Во-первых, мы будем доделывать работу про осьминогов, — делится руководитель исследовательской группы. — Если всё будет в порядке, надо будет наловить много-много осьминогов и безукоризненно показать эффект, который мы наблюдали. Чтобы так получилось, нужно собрать собственные данные. Первую работу мы делали на данных, которые уже были опубликованы, поэтому у нас не получилось сделать все тесты на отбор, которые хотелось бы сделать.

Во-вторых, хотелось бы продолжить исследование, которое мы начали в работе о “сладком” комаре. Нам хочется разобраться, откуда у насекомых вообще взялась куколка. Вот у тараканов и клопов нет никаких куколок, а у мух и жуков есть. Откуда? Предварительные исследования на “чужих” данных у нас тоже есть, но нужно сделать аккуратную работу на “своих”.

Помимо этих двух больших тем, есть всякая метагеномика. Какие бактерии живут в тлях? Какие бактерии живут в нефтяных скважинах? Это будет часть проектов тех студентов, которые сейчас защитились и поступают в аспирантуру».

Еще одно интереснейшее направление — большие данные в биологии. Нейросетями, которые помогают точнее ставить диагнозы, уже никого не удивишь. А ведь те же нейронные сети, «натасканные» на большие данные, можно использовать для того, чтобы что-нибудь предсказать.

Можно дать сети какую-нибудь задачу, а потом посмотреть, на что, собственно, «смотрела» нейросеть, когда пыталась ее решить. Это называется feature extraction — извлечение признаков. Что, если нейросеть в состоянии «выучить» какой-нибудь кусок новой биологии, до сих пор не известный людям? «Пока ничего безумно интересного нет, — отмечает Михаил Гельфанд. — Но мы постоянно пробуем идеи, которые другие люди не пробовали. Посмотрим, что из этого получится».

Кроме того, сотрудники группы планируют развивать международные проекты. Уже сейчас они много сотрудничают с другими научно-исследовательскими центрами. Например, с лабораторией Леонида Мирного, которая работает на базе Массачусетского технологического института, у биоинформатиков есть проект про трехмерную структуру хроматина [29].

Совместно с лабораторией Гимельбранта из Гарварда сотрудники Сколтеховской группы пытаются проанализировать экспрессию генов в гомологичных хромосомах. Эти гены работают либо в материнских, либо в отцовских хромосомах — любопытно разобраться, от чего это зависит.

Как защитить диплом по биоинформатике в Сколтехе

Биоинформатика — очень разнообразная наука. В ней есть место задачам и связанным с анализом больших данных, и близким к эволюционной биологии. Поэтому стоит иметь представление и о том, и о другом. Но даже если вы новичок и в программировании, и в науках о живом — отчаиваться не надо. «Если у человека нет непреодолимой компьютерофобии, то он всему может научиться, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Писать сложные программы не обязательно. У меня в Сан-Диего есть бывший ученик, теперь уже самостоятельный исследователь, очень хороший биоинформатик, страшно работоспособный, кучу новых белков пооткрывал, — так вот он, по-моему, программировать не умеет вообще. Пользуется исключительно существующими программами, и всё прекрасно получается.

Однако лучше всё-таки хотя бы немножко уметь программировать. Полезно научиться хотя бы писать скрипты, которые будут менять форматы данных, и самому делать простые фильтры. А дальше можно уже делать науку за счет интересной биологии».

А теперь самое интересное. Для того чтобы стать биоинформатиком, не обязательно даже заканчивать биофак! «У меня примерно пополам учеников — одни окончили биофак, а другие нет, — рассказывает Михаил Гельфанд. — Одна из моих самых успешных учениц — экономист по образованию. А в этом году мы приняли в магистратуру девушку, которая по базовому образованию — лингвист-переводчик. Хотя она выучила биологию очень хорошо.

В общем, биологию знать все-таки стоит. Подойдут и курсы, и книги. А от математического аппарата потребуется только умение четко думать и задавать продуманные вопросы — никакой особо сложной математики там нет».

Заключение

Сегодня уже ученым всего мира понятно, что биологии без информатики не бывает. При этом хороших биоинформатиков всё еще очень мало. Эти специалисты очень и очень ценятся, как в лабораториях, так и в бизнесе. Поэтому обучение в группе под руководством профессора Гельфанда — отличный шанс не только сделать интересные биологические наблюдения, которые в будущем смогут помочь изменить жизнь миллионов людей к лучшему, но и найти работу мечты!

Эта статья завершает цикл, посвященный Центру наук о жизни Сколковского института науки и технологий (Сколтеха). Надеемся, что из этого цикла вы узнали много нового и интересного. А если вы решите попробовать свои силы и поступить в магистратуру центра , мы будем считать, что наша миссия успешно завершена!

И кстати: до 1 октября 2019 года можно успеть поучаствовать в нашем научно-популярном конкурсе, который дает преимущества для поступления в сколтеховскую магистратуру в 2020 году.

Литература

1. Биологический наукоград: как работает Центр наук о жизни Сколтеха;
2. Науки о жизни: магистерская программа Сколтеха по биотехнологии;
3. Антибиотики, структура генома и CRISPR: чем занимается в Сколтехе лаборатория Северинова;
4. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
5. Молекулярная динамика биомолекул. Часть I. История полувековой давности;
6. «Омики» – эпоха большой биологии;
7. 12 методов в картинках: «сухая» биология;
8. В поисках новых лекарств: математическое моделирование поведения живой клетки;
9. Jiachao Zhang, Zhuang Guo, Angela An Qi Lim, Yi Zheng, Eileen Y. Koh, et. al.. (2015). Mongolians core gut microbiota and its correlation with seasonal dietary changes. Sci Rep. 4;
10. Pavel V. Shelyakin, Sofya K. Garushyants, Mikhail A. Nikitin, Sofya V. Mudrova, Michael Berumen, et. al.. (2018). Microbiomes of gall-inducing copepod crustaceans from the corals Stylophora pistillata (Scleractinia) and Gorgonia ventalina (Alcyonacea). Sci Rep. 8;
11. Sergey A. Evfratov, Ilya A. Osterman, Ekaterina S. Komarova, Alexandra M. Pogorelskaya, Maria P. Rubtsova, et. al.. (2017). Application of sorting and next generation sequencing to study 5?-UTR influence on translation efficiency in Escherichia coli. Nucleic Acids Research. 45, 3487-3502;
12. Pavel V. Mazin, Elena Shagimardanova, Olga Kozlova, Alexander Cherkasov, Roman Sutormin, et. al.. (2018). Cooption of heat shock regulatory system for anhydrobiosis in the sleeping chironomid Polypedilum vanderplanki. Proc Natl Acad Sci USA. 115, E2477-E2486;
13. Pavel V. Mazin, Xi Jiang, Ning Fu, Dingding Han, Meng Guo, et. al.. (2018). Conservation, evolution, and regulation of splicing during prefrontal cortex development in humans, chimpanzees, and macaques. RNA. 24, 585-596;
14. От живого к неживому и обратно;
15. What does it mean to have Neanderthal or Denisovan DNA? (2019). Genetics Home Reference;
16. Recep Ozgur Taskent, Nursen Duha Alioglu, Evrim Fer, Handan Melike Donertas, Mehmet Somel, Omer Gokcumen. (2017). Variation and Functional Impact of Neanderthal Ancestry in Western Asia. Genome Biology and Evolution. 9, 3516-3524;
17. Evgeny E. Akkuratov, Mikhail S. Gelfand, Ekaterina E. Khrameeva. (2018). Neanderthal and Denisovan ancestry in Papuans: A functional study. J. Bioinform. Comput. Biol.. 16, 1840011;
18. Исследовательская группа Филиппа Хайтовича, или Как биологи работают с большими массивами данных;
19. Papuan genomes: whole genome sequencing. (2019). The European Genome-phenome Archive;
20. Ewen Callaway. (2018). Ancient DNA offers clues to remote Pacific islands’ population puzzle. Nature;
21. Anna-Sapfo Malaspinas, Michael C. Westaway, Craig Muller, Vitor C. Sousa, Oscar Lao, et. al.. (2016). A genomic history of Aboriginal Australia. Nature. 538, 207-214;
22. Sharon R. Browning, Brian L. Browning, Ying Zhou, Serena Tucci, Joshua M. Akey. (2018). Analysis of Human Sequence Data Reveals Two Pulses of Archaic Denisovan Admixture. Cell. 173, 53-61.e9;
23. Кто все эти люди?!;
24. Щепки в потоке истории;
25. Yansheng Liu, Mar Gonz?lez-Porta, Sergio Santos, Alvis Brazma, John C. Marioni, et. al.. (2017). Impact of Alternative Splicing on the Human Proteome. Cell Reports. 20, 1229-1241;
26. Jieyi Xiong, Xi Jiang, Angeliki Ditsiou, Yang Gao, Jing Sun, et. al.. (2018). Predominant patterns of splicing evolution on human, chimpanzee and macaque evolutionary lineages. Human Molecular Genetics. 27, 1474-1485;
27. Как прочитать эволюцию по генам?;
28. Ksenia G. Kuznetsova, Anna A. Kliuchnikova, Irina U. Ilina, Alexey L. Chernobrovkin, Svetlana E. Novikova, et. al.. (2018). Proteogenomics of Adenosine-to-Inosine RNA Editing in the Fruit Fly. J. Proteome Res.. 17, 3889-3903;
29. Организовать геном: запутанная история гипотез и экспериментов;
30. Новый взгляд на геном: не просто цепочка генов, а трехмерная сеть, интегрирующая функциональные домены ядра.