Мета-анализ полногеномных исследований депрессии

Депрессия представляет из себя заболевание крайне сложной полигенной природы. Из-за сравнительно небольших объемов выборок проведенные к настоящему моменту исследования не позволяли в полной мере осветить в достаточном объеме набор генетических факторов, ассоциированных с депрессией. Howard et al. в своей работе постарались решить данную проблему, проведя мета-анализ данных, полученных из трех GWAS (genome-wide association study – полногеномный поиск ассоциаций). Таким образом, получилось одновременно проанализировать данные, полученные от 807 553 человек (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых).

Авторами было обнаружено 9744 значимо ассоциированных с депрессией полиморфизма. Аллели 102 полиморфизмов, расположенных в 101 локусе, расходились независимо. Значимость этих 102 полиморфизмов также была оценена на еще большей независимой выборке из данных 1 306 354 испытуемых (414,055 пациентов с депрессией и 892,299 контрольных испытуемых). После коррекции оказалось, что 87 из данных 102 полиморфизмов были значимыми и в этой выборке, что усиливает надежность полученных данных.

Было обнаружено 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым геном (p=2,27?10-19) оказался ген сортилин-связанного VPS10-домен-содержащего рецептора 3 (SORCS3), расположенного на 10 хромосоме. Этот белок связан с постсинаптическим сигналингом и транспортом и особенно интенсивно экспрессируется в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера, а нокдаун данного гена в клеточных культурах приводит к усилению процессинга предшественника амилоида. Кроме того, с депрессией с очень большой значимостью был связан ген нейронального фактора роста 1 (NEGR1, p=3,55?10-15).

Кроме того, авторы провели GSEA (gene set enrichment analysis, анализ обогащения по функциональной принадлежности) и показали, что гены, в которых были обнаружены значимые полиморфизмы, экспрессировались особенно значимо в нейронах фронтальной и передней поясной коры.

Авторы оценили предиктивную способность данного набора полиморфизмов в отношении большого депрессивного расстройства (БДР). Для этого авторы получили значения полигенного риска (polygenic risk scores) и использовали их на данных пациентов с клинически диагностированным большим депрессивным расстройством из баз Generation Scotland (975 пациентов и 5,971 контрольных), Muenster (960 пациентов и 834 контрольных) и BiDirect (811 пациент и 469 контрольных). Оказалось, что установленный набор полиморфизмов значительно ассоциирован с диагнозом БДР и обладает хорошей предиктивной способностью.

Также авторы установили генетические корреляции между депрессией и другими психиатрическими заболеваниями и некоторыми другими поведенческими и морфофизиологическими особенностями (по данным базы LD Hub). Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией (rG=0,32), биполярным расстройством (rG=0,33), болезнью коронарных артерий (rG=0,13), повышенным уровнем триглицеридов (rG=0,16), увеличением жировой ткани (rG=0,16), индексом талии/бедра (rG=0,12), и, что интересно, отрицательную корреляцию с возрастом завершения высшего образования (rG=-0,19). Кроме того, были обнаружены другие интересные генетические корреляции. Оказалось, что между депрессией и возрастом менопаузы имеется отрицательная генетическая корреляция (rG=-0,11). Это, возможно, свидетельствует о некой общности генетической архитектуры депрессии и особенностей регуляции женских репродуктивных механизмов, приводящих к ранней менопаузе, а, возможно и к смещению во времени других важных этапов развития половой системы. Кроме того, обнаружились генетические корреляции между депрессией и болезнью Крона (rG=0,09), а также отрицательная корреляция между депрессией и возрастом начала курения (rG=-0,21).

Исследователи также оценили взаимодействие этих 269 генов с известными психотропными препаратами, чтобы определить гены потенциальных терапевтических мишеней для лечения депрессии. Наибольшее число взаимодействий имелось между геном дофаминового рецептора 2 типа и группой препаратов, включающих антипсихотики и анксиолитики. Однако авторы подчеркивают, что дофаминергическая система может стать важной мишенью именно в терапии депрессии, тем более, учитывая историю исследования данного вопроса и недавний выход на рынок в США бупропиона – ингибитора обратного захвата дофамина и норадреналина. Другой потенциальной мишенью может послужить рецептор нейрегилина 1 ErbB4К (ген NRG1), расположенный на ГАМК-ергических нейронах. Интерес, по мнению авторов, представляют разрабатываемые препараты basimglurant и fenobam, влияющие на глутаматные рецепторы и, возможно, обладающие антидепрессивной и анксиолитической активностью. Еще одной мишенью служит эстрогеновый рецептор 2 типа. Авторы указывают, что эстроген-содержащие препараты обладают антидепрессивным эффектом у мышей и крыс. К другим, пока еще не исследованным обнаруженным мишеням авторы относят ген одного из кальциевых каналов R-типа CACNA1E и ген лизиновой метилтрансферазы 2А (KMT2A).

Был обнаружен также довольно поразительный факт. Оказалось, что гены компонентов серотонинергической системы (серотонинового транспортера SLC6A4, рецептора HTR2A, триптофан гидроксилазы TPH2 и др.), хотя, по-видимому, и ассоциированы с эффективностью и побочными эффектами серотонинергических антидепрессантов, не связаны прямо с этиологией депрессии самой по себе (или, по крайней мере, той ее формой, которая определяется обнаруженными генетическими ассоциациями). По-видимому, эффективность серотонинергических антидепрессантов и развитие депрессии обуславливается отдельными генетическими путями. Однако кое-где эти пути, по мнению авторов, все же могут переплетаться посредством общих промежуточных генов. Одним из таких генов может являться упомянутый ранее ген NRG1.

Данная работа, без сомнения, представляет из себя наиболее полное генетическое исследование депрессии. Полученные результаты позволяют лучше понять генетическую архитектуру данного заболевания, а также открывают дорогу для дальнейших исследований биологических механизмов возникновения и развития депрессии, способных стать терапевтическими мишенями для потенциальных принципиально новых антидепрессантов.

Автор перевода: Кибитов А.А.

Источник: Howard DM, Adams MJ, Clarke TK et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci, 2019 Mar; 22(3): 343-352