Иммунитет враждебно принял митохондриальные мутации стволовых клеток

Стволовые клетки внутри тканей прячутся, как правило, в укромных местах, где практически не контактируют с иммунной системой, чтобы та не взялась с ними бороться. Если ввести в организм чужеродные стволовые клетки, иммунитет может отреагировать агрессивно — если не на самих чужаков, то на их уже более узкоспециализированных потомков, которые выходят на замену погибшим клеткам в поврежденных тканях. На первый взгляд кажется, что можно было бы решить эту проблему, вырастив для пациента собственные стволовые клетки. Этого можно добиться с помощью репрограммирования, то есть превращения взрослых клеток в зародышевые стволовые. Затем из репрограммированных клеток можно вырастить любую необходимую ткань, которая будет генетически идентична тканям пациента и, следовательно, не будет отторгаться иммунитетом. Однако практика показывает, что не все так просто: в некоторых преклинических исследованиях на мышах даже собственные репрограммированные клетки вызывали отторжение.

Исследователи из Германии и США решили выяснить, что выдает репрограммированные клетки иммунному надзору. Они предположили, что виной всему могут быть изменения в митохондриальной ДНК этих клеток. Дело в том, что эта ДНК мутирует примерно в 10—20 раз чаще, чем ядерный геном клетки, вероятно, потому что в митохондриях система репарации, т.е. ремонта ДНК, работает хуже, чем в ядре. 

Белки, кодируемые митохондриальной ДНК, могут составлять порядка 30% всех клеточных белков, если клетка активно производит и тратит энергию, как происходит, например, в мышцах. Так что незамеченной для иммунитета деятельность митохондрий в клетках не проходит.

Чтобы проверить, связаны ли мутации в митохондриях с иммунным ответом на репрограммированные клетки, ученые создали гибридные стволовые клетки мышей. Они взяли ядра из клеток животных одной линии и пересадили их в яйцеклетки животных другой линии (этот метод называют переносом ядер). Получились индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPS-клетки) с ядерной ДНК от одной линии животных, а митохондриальной — от другой. При этом митохондрии в двух линиях отличались буквально парой значимых мутаций.

Полученные гибридные стволовые клетки запустили в организм первой линии мышей, чтобы дать иммунитету шанс познакомиться с чужими митохондриальными белками. Через несколько дней ученые проверили, отреагировали ли иммунные клетки на чужаков. Так оно и оказалось: первые атаковали последних.

Тогда исследователи задались вопросом, распознает ли иммунитет человека митохондриальные мутации. Они отобрали 15 пациентов, которым предстояла трансплантация почки, и сравнили их митохондриальный геном с митохондриальным геномом их доноров. В каждой паре людей они нашли 1—12 различий в последовательности митохондриальной ДНК. Через три месяца после трансплантации, когда иммунитет реципиентов должен был уже познакомиться с донорским органом, исследователи взяли у пациентов пробу крови и выделили оттуда иммунные клетки. Эти клетки хорошо распознавали митохондриальные мутации, характерные для своих доноров, и атаковали клетки, несущие эти мутации, но не реагировали на клетки с другими вариантами ядерной ДНК.

Известно, что при репрограммировании в клетках становится больше мутаций, вероятно, из-за того что при этом ДНК в клетке перестраивается. Ученые проверили, справедливо ли это для митохондриальной ДНК: они подсчитали количество мутаций в «свежих» плюрипотентных клетках сразу после репрограммирования и продолжали подсчитывать их число в течение нескольких недель, по мере того как клетки размножались. И чем дальше, тем больше становилось в них митохондриальных мутаций. Когда же эти клетки подсаживали в организм мышей, то иммунитет «старых» мышей сопротивлялся «плюрипотентному вторжению» еще отчаяннее.

С человеческими клетками, судя по всему, действует тот же принцип: чем больше времени прошло после репрограммирования, тем больше появилось мутаций.

Несмотря на то что проверить их на людях исследователи не рискнули, они предполагают, что репрограммированные стволовые клетки способны вызвать серьезный иммунный ответ.

Судя по всему, дело в том, что внутри организма от иммунной атаки мутантные клетки погибают довольно быстро. Когда же клетки размножают искусственно в лаборатории, они не проходят естественный контроль качества и среди них накапливаются мутанты, на которых организм может впоследствии отреагировать как на чужаков.

Среди людей пока острого отторжения стволовых клеток не обнаруживали, однако и статистика невелика: индуцированные плюрипотентные стволовые клетки только проходят свои первые клинические испытания. Но в будущем, предупреждают авторы статьи, эта проблема может стать более острой и потребуется тщательно сортировать стволовые клетки, прежде чем пересадить их пациенту.