Генетика речи

Если речь – эволюционное приобретение человека, оно должно иметь и генетическую основу. Расхожий факт, что от ближайшего родственника среди человекообразных обезьян нас отличает лишь 1% генетического материала. Кажется, что это совсем немного, но перебрать весь геном в поисках интересующих отличий не так просто. Ошеломляющих открытий этот подход пока не приносит: большинство обнаруженных различий оказываются функционально нейтральными. Поэтому генетика «самых человеческих» особенностей, к которым относится и речь, большей частью остается неизвестной. Однако нам доступен другой подход: определение генетических основ патологии у пациентов с нарушением интересующей нас функции. Все, что известно на сегодняшний день о генетике речи, было выявлено именно таким способом.

Семья КЕ

В 1990е годы в поле зрения ученых попала одна британская семья, которую в литературе называют КЕ. В этом семействе в трех поколениях встречалось достаточно тяжелое расстройство речи, и оно наследовалось как аутосомно-доминантный признак. Эта находка вызвала огромный ажиотаж: некоторые ученые поспешили сделать вывод, что мы близки к открытию «гена речи» или даже «гена грамматики». Задолго до того, как биология могла бы это подтвердить или опровергнуть, Ноам Хомский настаивал, что существует некий врожденный механизм усвоения языка (language acquisition device), уже «заточенный» под универсальную грамматику, заранее «знающий» общие принципы языка и лишь ждущий конкретной языковой среды [1]. Но если механизм является врожденным, он будет иметь генетические основания – и все взгляды надеющихся эти основания найти обратились к семье КЕ.

В первую очередь проводили нейропсихологическое обследование. Выяснилось, что у всех членов семьи, в том числе и не страдавших речевым расстройством, коэффициент интеллекта был ниже среднего. То есть, во-первых, описываемое расстройство речи не вполне специфично, и некоторые проявления могут быть обусловлены умственной отсталостью. Во-вторых, специальные речевые тесты также не подтвердили гипотезу, что поражена способность пользоваться грамматическими правилами. Скорее у пациентов были трудности с координацией движений, управлением мышцами орофациальной зоны. При этом расстройство имело характер апраксии, то есть нарушения разработки моторных программ, но именно в отношении речи; с тех пор оно носит соответствующее название: детская апраксия речи. Но интересно, что дефекты обнаруживались не только в устной речи, но и в письменной, а также вовлекали восприятие речи (известно, что отсылка к нашим собственным, внутренним моторным программам необходима для восприятия чужой речи) [2]. Нейровизуализационные исследования показали, что имело место нарушение развития мозга, которое привело к морфологически регистрируемым изменениям размеров определенных структур, в том числе подкорковых ядер и мозжечка [1].

Тем не менее, связь с функцией речи была очевидна, и это была единственная «генетическая зацепка», оказавшаяся в руках ученых. В конце девяностых годов начались поиски генетических структур, которые обусловливали бы нарушения речи в семье КЕ. Сначала обнаружили, что отличается по своему строению хромосома 7, затем – ее конкретный участок, где предположительно локализовался ген. Его назвали SPCH1 – и, наконец, с помощью данных уже из другого клинического случая, обнаружили сам ген – FOXP2 [2].

FOXP2 в эволюции

Продукт FOXP2 – транскрипционный фактор, то есть регулирует экспрессию других генов. Он непосредственно связывается с участком ДНК, содержащим эти гены, что влияет на вероятность их транскрипции. Особенностью этого белка является структурный мотив – домен в форме вилки (forkhead-box, или, сокращенно, FOX домен), который и связывается с ДНК.

По всей видимости, ген вовлечен в функции и более важные, чем речь. На это указывает отсутствие в человеческой популяции индивидов, у которых были бы повреждены обе копии FOXP2 [2]. Кроме того, в эволюционных исследованиях было обнаружено, что этот ген высококонсервативен у млекопитающих: у шимпанзе, гориллы и макаки резус он лишь одной аминокислотной заменой отличается от своего ортолога у мыши. От человеческого ортолога соответствующий ген обезьян отличается двумя аминокислотными заменами. Однако более значительные отличия выявляются в характере экспрессии: например, у людей повторяющаяся последовательность молекул глютамина варьирует по длине, а у шимпанзе этой особенности не отмечается. Кроме того, отмечено, что у человека по сравнению с вероятностными расчетами выше количество активных замен, чем молчащих (молчащие мутации не приводят к изменению аминокислотной последовательности). Это указывает на существовавший отбор в пользу человеческого варианта гена FOXP2, то есть, он мог быть, по крайней мере, одним из генов, детерминировавших возникновение языковых способностей в эволюции.

Анализ изменчивости интрона FOXP2 в разных человеческих популяциях позволил приблизительно оценить время появления мутации, которая привела ген к современному виду. Это произошло около 220 тыс. лет назад, то есть в период становления человека современного анатомического типа (ЧСАТ), Homo Sapiens. Однако впоследствии выяснилось, что так же выглядел FOXP2 и у неандертальцев, то есть ген должен был появиться во времена существования общего предка неандертальца и ЧСАТ, около 300-400 тысяч лет назад. Однако дополнительной проверки требуют и сами методы датировки.

FOXP2 у мышей

Следующим шагом исследователей было изучить функции FOXP2, а так как у мышей он отличается лишь несколькими аминокислотными заменами, они представляются удобной моделью. Среди эффектов нокаута Foxp2 (в мышином варианте его написание несколько отличается) есть связанные с вокализацией: такие животные реже спонтанно подают голос – но они спорны, и идут далеко не на первом месте. В эмбриогенезе у нокаутных по Foxp2 мышей нарушены рост и ветвление нейронов, искажено направление роста аксонов. Мышата с «выключенным» геном живут 3-4 недели, медленно набирают массу и не

достигают нормальных размеров, имеют множественные двигательные расстройства, что объясняется замедленным созреванием мозжечка. У людей не наблюдается неврологической симптоматики, связанной с дефектами FOXP2, кроме упомянутого когнитивного дефицита.

Возможно, летальность отсутствия нормальных копий гена FOXP2 (и его гомолога у мышей) связана с его эффектами в других тканях, например, сердечной и легочной. В основном же ген экспрессируется в глубоких слоях коры, клетках Пуркинье мозжечка и в шипиковых нейронах среднего размера в стриатуме.

Другой эксперимент заключался в создании у мышей той же мутации в FOXP2, которая приводила к заболеванию в семействе КЕ (причем также в гетерозиготном состоянии). Последствия такой замены подробнее изучены на тканевом уровне. Измененной оказывается синаптическая пластичность в кортико-стриарных и –церебеллярных связях; в глутаматергических синапсах шипиковых нейронов стриатума реже, чем в норме, наблюдалась долговременная депрессия. Соответственно, уровень базальной активности этих нейронов в электрофизиологических исследованиях был повышен, что согласуется с результатами нейровизуализации у самих КЕ: она тоже продемонстрировала дисфункцию стриатума.

Интересны исследования FoxP2 у птиц: хотя их версия гена в большей степени отличается от человеческой, продемонстрирована его четкая связь с вокализацией. Ген активно экспрессируется в полосатом теле, которое входит в нейронную сеть, обусловливающую вокализацию у певчих птиц. На зебровой амадине удалось показать, что если искусственно уменьшить экспрессию гена молекулярно-генетическими методами, птенец выучивает свою видовую песню не полностью и в искаженном виде.

Мишени FOXP2

Если FOXP2 – транскрипционный фактор, то гены, влияющие на становление речи непосредственно, должны оказаться среди его мишеней. Несколько таких генов действительно известны:

– CNTNAP2 (Contactin-associated protein-like 2) кодирует трасмембранный белок CASPR2, который относится к суперсемейству нейрексинов и опосредует межклеточные взаимодействия. Продемонстрирована связь разных мутаций в этом гене с аутизмом, щизофренией, эпилепсией, синдромом Туретта. Все носители этих мутаций имеют общие фенотипические черты: умственная отсталость, судороги, аутистическое поведение и нарушения речи – и каждая из этих черт может варьировать по тяжести от незначительной до инвалидизирующей. Интересующие нас нарушения речи проявляются задержкой речевого развития, полным отсутствием речи и дизартриями. Наиболее изучена ассоциация одного из SNP (single nucleotide polymorphism, однонуклеотидный полиморфизм) со специфическим расстройством речи (specific language impairment, SLI) – заболеванием, при котором речь нарушена при отсутствии дефектов слуха и аутистических черт. Высокий уровень экспрессии CNTNAP2 отмечается в II-IV слоях коры зоны Брока и областей, окружающих сильвиеву борозду [5].

– гены SRPX2 и uPAR функционируют в комплексе, и FOXP2 регулирует экспрессию обоих [6]. Ген SRPX2 ассоциирован с ролландической эпилепсией и апраксией речи; морфологически у таких пациентов нередко обнаруживается микрогирия в области сильвиевой борозды. На мышах показано, что именно экспрессия SRPX2 влияет на формирование возбуждающих синапсов и шипиков [7], то есть нарушением в этом звене может быть обусловлен соответствующий эффект нокаута FOXP2 у мышей. Ген uPAR кодирует рецептор активатора плазминогена, который вовлечен в реализацию эффекта SRPX2 [6].

– среди генов, экспрессию которых контролирует FOXP2, есть гены-кандидаты аутизма, например, МЕТ или MEF2C. Функция MEF2C (myocyte enhancer factor 2C) предположительно заключается в негативной регуляции (то есть подавлении) формирования дендритных шипиков и возбуждающих синапсов в гиппокампальных нейронах; то же самое происходило в эксперименте в культуре клеток стриатума. Поскольку FOXP2 снижает экспрессию MEF2C, его дисфункция приводит к противоположному эффекту, что согласуется с выше приведенными данными: у нокаутных по FOXP2 мышей мы видим гиперактивность стриарных нейронов. В онтогенезе это приводит к формированию кортикостриарных связей в ином объеме, чем это происходит в норме [8]. Ген MET кодирует рецептор тирозинкиназы, который участвует во многих процессах во время эмбриогенеза. Относительно нейрогенеза известно, что этот ген активно экспрессируется в конусах роста нейронов на ранних стадиях развития, а его активация вовлекает в процесс малую ГТФазу Cdc42 и стимулирует рост нейрона, ветвление дендритов и формирование шипиков. Инактивация МЕТ в эксперименте привела формированию измененных нейронов, которые по строению соответствовали ранним стадиям созревания. Если же активацию МЕТ в эмбриогенезе пролонгировали, это подавляло формирование и созревание глутаматергических синапсов. Попытки манипулировать уровнем экспрессии МЕТ в нейронах префронтальной области привели к нарушению формирования нейронных сетей, в которые эти нейроны обычно оказываются вовлечены [9].

– ген DISC-1 (Disrupted in Schizophrenia) изначально исследовался как возможная причина шизофрении, однако на данный момент исследуется и при многих других психических расстройствах, в том числе аффективных, умственной отсталости, аутизме. Его функции мало изучены, однако предполагается, что он также необходим для синаптогенеза.

Другие болезни, другие гены [4]

Кроме FOXP2 и его команды обнаруживаются и другие гены, повреждение которых сказывается на разных аспектах владения речью. Ясно, что лишь один ген, даже если это транскрипционный фактор, не мог целиком обусловить развитие языка и сообщить эволюции человека такой крутой поворот. По всей видимости, это происходило медленно и требовало многих модификаций.

Среди детских психических расстройств имеется особый раздел, посвященный именно расстройствам речи. Поскольку именно генетически обусловленная патология часто манифестирует в детском возрасте, генетические основы специфических детских расстройств речи исследованы достаточно хорошо.

1. Дислексия развития (неспособность к чтению) – трудности с произношением и чтением, которые не могут быть объяснены другими очевидными причинами, например, низким IQ или физическими недостатками, а также неспособность к обучению. Затрагивает 5-10% детей школьного возраста, причем во взрослом возрасте трудности сохраняются. Часто имеются трудности и с пониманием речи, которые выявляются более тонкими тестами.

В полногеномных исследованиях выделили 9 участков DYX1-9, который могут быть связаны с развитием этого заболевания. В трех из них локализованы конкретные гены:

– На участке DYX1 – ген DYX1C1. К функциям этого гена относятся миграция нейронов, организация цитоскелета. В постмортальных исследованиях мозга людей с мутациями DYX1C1 в левом полушарии обнаруживались негрубые мальформации, связанные с дистопией нейронов и глии.

– На участке DYX2 – гены KIAA0319 и DCDC2. Ген KIAA0319 кодирует мембранный белок с крупным внеклеточным доменом, который необходим для нейрональной адгезии. DCDC2 кодирует один из доменов даблкортина (белок, экспрессируемый незрелыми нейронами, маркер нейрогенеза) и необходим для опосредованной цитоскелетом внутриклеточной динамики.

– На участке DYX5 – ген ROBO1, который кодирует направляющий рецептор для аксонов, пересекающих среднюю линию. Его мутации, соответственно, приводят к формированию дисфункциональных межполушарных связей.

2. Специфическое расстройство речи – не обусловленная иными причинами неспособность к овладению разговорной речью, которая затрагивает один из важных ее аспектов: морфологию, синтаксис, прагматику или семантику. Могут нарушаться и воспроизведение речи, и восприятие, и письменная речь. Заболеванием страдают до 7% детей в возрасте 5-6 лет. С возрастом дефицит корректируется, но и во взрослом возрасте остаются отклонения в сложных тестах. Мы уже упоминали один из генов-кандидатов для этого расстройства, CNTNAP2. Еще два были локализованы на 16 хромосоме: CMIP и ATP2C2. CMIP кодирует белок, который входит в цитоскелет, и, кроме как при СРР, его мутации встречаются у пациентов с аутизмом. ATP2C2 кодирует кальциевую АТФазу и участвует в регуляции клеточных уровней магния и кальция.

3. Детская апраксия речи – расстройство, о котором рассказывалось в начале материала, именно оно помогло обнаружить ген FOXP2. Однако в дальнейшем оказалось, что лишь небольшой процент пациентов, которые удовлетворяют критериям этого расстройства, имеют повреждения именно в гене FOXP2, то есть большинство случаев детской апраксии речи должно быть обусловлено иными причинами.

4. Расстройство звукопроизношения – трудности с воспроизведением и правильным использованием звуков речи, которые чаще всего проявляются пропусками и заменами звуков, значимых для понимания смысла. Этот феномен очень часто наблюдается у маленьких детей, которые только учатся говорить. Патологическим он считается, если сохраняется к шестилетнему возрасту – это происходит примерно в 4% случаев. Это расстройство достаточно трудно разграничить с детской апраксией и специфическим

расстройством речи. Может иметь общие генетические основы с дислексией, так как наиболее значимая связь обнаруживается с изменениями участка DYX5.

5. Заикание – непроизвольное повторение и удлинение слогов, паузы, нарушающие плавность речи. Обычно разрешается с возрастом, но около 20% пациентов продолжают страдать заиканием и во взрослом возрасте. Семантические и грамматические характеристики речи, как правило, не нарушаются. Обнаружена связь с тремя генами, которые участвуют в распознавании объектов для ферментов лизосом: GNPTAB, GNPTG и NAGPA. Все три гена кодируют субъединицы фермента N-ацентил-глюкозамин-1-фосфотрансферазы, который необходим для «маркирования» содержащих маннозу олигосахаридов и последующего распознавания лизосомами. Эти гены могут быть связаны и с более серьезным заболеванием, чем заикание – муколипидозом 2 и 3 типов.

Также известен комплекс генов MCPH и ASPM, дефекты в которых приводят к микроцефалии. У таких больных языковое развитие не превышает уровня шестилетнего ребенка. Однако базовые способности к владению языком у них имеются, что вновь приводит нас к большей важности внутренней структуры мозга, а не его размера. MCPH кодирует белок микроцефалин, который участвует в организации клеточного цикла и репарации ДНК перед делением. Продукт ASPM необходим для построения веретен деления и обеспечивает симметричность образующихся клеток. Интересно, что дефектные варианты этих генов редко встречаются в Африке, где распространены тональные языки, и часто (до 30%) в Европе, где языков такого типа нет.

Автор текста: Шишковская Т.И.

Источник:

1. The Oxford Handbook of Language Evolution. Editors Maggie Tallerman and Kathleen R. Gibson. Published 2012 by Oxford University Press, 763 pages.

2. Neurobiology of Language. Gregory Hickok, Steven L. Small. Elsevier Science, Aug 15, 2015 – Science – 1188 pages.

3. Фитч У. T. Эволюция языка / Пер. с англ. и науч. ред. E. H. Панова; послесл. E. H. Панова; послесл. A. Д. Кошелева. ? М.: Языки славянской культуры,.

4. Graham S. A., Fisher S. E. Decoding the genetics of speech and language //Current opinion in neurobiology. – 2013. – Т. 23. – №. 1. – С. 43-51.

5. Rodenas-Cuadrado P., Ho J., Vernes S. C. Shining a light on CNTNAP2: complex functions to complex disorders //European journal of human genetics. – 2014. – Т. 22. – №. 2. – С. 171.

6 Roll P. et al. Molecular networks implicated in speech-related disorders: FOXP2 regulates the SRPX2/uPAR complex //Human molecular genetics. – 2010. – Т. 19. – №. 24. – С. 4848-4860.

7 Sia G. M., Clem R. L., Huganir R. L. The human language–associated gene SRPX2 regulates synapse formation and vocalization in mice //Science. – 2013. – Т. 342. – №. 6161. – С. 987-991.

8. Chen Y. C. et al. Foxp2 controls synaptic wiring of corticostriatal circuits and vocal communication by opposing Mef2c //Nature neuroscience. – 2016. – Т. 19. – №. 11. – С. 1513.

9. Peng Y. et al. The autism-associated MET receptor tyrosine kinase engages early neuronal growth mechanism and controls glutamatergic circuits development in the forebrain //Molecular psychiatry. – 2016. – Т. 21. – №. 7. – С. 925