Нейронауки в Sciencе и Nature. Выпуск 149: микроглия как терапевтическая мишень при заболеваниях мозга

Микроглия всегда стояла особняком среди остальных глиальных клеток. Эта загадочная разновидность глии была впервые  описана  учеником Сантьяго Рамон-и-Кахаля Пио дель Рио Гортегой в 1919 году при помощи окрашивания серебром препаратов мозга животных и человека, и уже тогда была отмечена необычная морфологическая пластичность этих клеток, а также уникальная для клеток нервной ткани способность к фагоцитозу – поглощению мелких твёрдых частиц (мы писали подробную статью об этих ктетках).  Что же мы можем сказать о микроглии и её роли в развитии заболеваний нервной системы теперь, спустя сто лет интенсивного изучения самыми разными методами? Об этом повествует небольшой обзор в Sciencе.

Микроглия на рисунке Рамон-и-Кахаля

В настоящее время клетки микроглии считают резидентными макрофагами мозга. В отличие от других глиальных клеток, таких как астроциты и олигодендроциты, клетки микроглии происходят не из эктодермы, а являются производными мезодермы. Известно, что для функционирования клеток микроглии важную роль играют цитокины и их рецепторы, в особенности CSF1R (от англ. colony-stimulating factor 1 receptor), а также трансформирующий фактор роста ? (TGF-?). Если хотя бы одна из двух копий гена CSF1Rу человека становится нефункциональной, то развивается прогрессирующее аутосомно-доминантное дегенеративное заболевание, известное как лейкоэнцефалопатя. Если же мутация затрагивает обе копии гена CSF1R, то есть человек гомозиготен по мутантной аллели, то в мозге микроглия почти полностью отсутствует. Это лишь одно из немногих заболеваний нервной системы человека, для которых достоверно известно, что причина их кроется именно в микроглии.

В условиях, когда организм подвержен сильному пагубному воздействию – например, ВИЧ-инфицирован, получил серьёзную травму центральной нервной системы, или же в его нервной ткани накапливается слишком много неправильно уложенных белков, что часто происходит при нейродегенеративных заболеваниях, микроглия может способствовать дальнейшему разрушению нервной ткани. Долгое время было принято считать, что клетки микроглии – своего рода «телохранители» нейронов, поглощающие любого патогена, которому удалось проникнуть в мозг. Новые исследования показывают, что функции микроглии в ЦНС значительно разнообразнее и, более того, микроглия сама по себе может нарушать работу нейронов и даже вызывать их разрушение. В настоящее время мы располагаем внушительным списком генов, мутации в которых связаны с разнообразными неврологическими и психическими заболеваниями: шизофренией, расстройствами аутического спектра, лобно-височной деменцией. Примечательно, что многие из этих генов активно экспрессируются клетками микроглии.

Хотя микроглию и принято считать своего рода локальной иммунной системой мозга, она сама по себе гораздо более уязвима, чем может показаться. Недавние исследования продемонстрировали, что клетки микроглии сильно подвержены старению. Как показал анализ транскриптомов микроглиальных клеток, с течением времени в них значительно меняется уровень экспрессии генов, участвующих в клеточной подвижности и адгезии, взаимодействии с растущими аксонами и отвечающих за иммунные свойства клеток микроглии. Очень похожие изменения наблюдаются и при некоторых нейродегенеративных заболеваниях. Клетки микроглии «в возрасте» отличаются повышенным уровнем экспрессии рецептора сиаловой кислоты CD22, и его блокировка у стареющих мышей восстанавливала функции микроглии и даже когнитивные функции. Возможно, блокаторы рецептора CD22 могут стать средством против нейродегенеративных заболеваний, связанных со старением микроглии.

Нарушения в работе микроглии также нередко выявляются в случаях рассеянного склероза. В отличие от микроглиальных клеток, ассоциированных с нейродегенеративными заболеваниями, у клеток микроглии пациентов с рассеянным склерозом не понижается, а повышается экспрессия генов, белковые продукты которых отвечают за взаимодействие с другими иммунными клетками, в частности, главного комплекса гистосовместимости IIкласса (MHCII). Вероятно, постоянно активированная микроглия лежит в основе хронического воспаления нервной ткани, наблюдаемого при рассеянном склерозе.

Благодаря новым методам клеточной биологии, позволяющими изучать синтез определённых белков на уровне единичных клеток, учёные смогли разработать список генов, изменения в уровне экспрессии которых приводят к дисфункциям микроглии. Любопытно, что транскрипционные профили клеток микроглии из разных отделов мозга несколько различаются. Так, маркером клеток микроглии из лобной и височной коры может служить повышенная экспрессия рецептора маннозы CD206, а в микроглиальных клетках из субвентрикулярной зоны и таламуса активно экспрессируются белки, связанные с пролиферацией клеток – циклины Aи B1, а также Ki67. Различия в паттернах экспрессии ряда генов могут в будущем позволить учёным прицельно воздействовать на микроглию в одном отделе мозга и никаком другом.

К сожалению, добраться до микроглиальных клеток (в том числе с нарушенной работой), залегающих глубоко внутри нервной ткани, не так-то и просто. Убить повреждённые клетки микроглии можно, например, с помощью ингибиторов уже упомянутого рецептора CSF1R, а также заключённых в липосомы бисфосфонатов, которые вызывают апоптоз только в клетках микроглии. После такого воздействия популяция клеток микроглии быстро восстанавливается. Однако, стоит признаться, на данный момент биология этих загадочных клеток изучена слишком плохо, чтобы мы могли целенаправленно воздействовать на них при болезненных состояниях.

Текст: Елизавета Минина

Priller, J., & Prinz, M. (2019). Targeting microglia in brain disorders. Science, 365(6448), 32–33. doi:10.1126/science.aau9100 

Источник: neuronovosti.ru

Комментарии: