Биомаркеры тревожных расстройств

Биомаркеры определяются как анатомические, биохимические или физиологические признаки, специфичные для определенных расстройств или синдромов. В настоящее время ни один из предполагаемых биомаркеров не является достаточным и специфичным в качестве диагностического инструмента, однако, в литературе накопилось множество высококачественных исследований, которые должны улучшить наше понимание нейробиологических причин расстройств тревожного спектра.

Биохимические биомаркеры

Плазма крови, по-видимому, является источником протеомных, липидомных и других метаболических нарушений, возникающих при психических расстройствах, поскольку она легко доступна, причем, несколько молекул из мозга переходят через гематоэнцефалический барьер и достигают периферического кровообращения. Люмбальная пункция является инвазивным методом, а состав спинномозговой жидкости (CSF) не отражает точно нейрохимию в клетках головного мозга.

Нейромедиаторы

Давно предполагалось, что моноаминергические системы играют главную роль в генезе депрессии и тревожных расстройствах. В то время как «система вознаграждения» модулируется эндогенными дофамином и опиоидами, «система наказания» в основном управляется серотонином (5- HT).

Целенаправленное поведение стимулируется дофамином (DA), и дофаминовые нейроны считаются субстратом для внутримозговой самостимуляции. Норадреналин (норадреналин; NE) связан с «эмоциональной памятью» и консолидацией и восстановлением эмоционального возбуждения, вызванного определенным поведением. Нейроны NE регулируют уязвимость к социальному поражению посредством ингибирующего контроля нейронов DA вентрально-сегментарной области.

5-HT является моноамином, обнаруженным в ЦНС, в тромбоцитах и желудочно-кишечном тракте. Основным источником высвобождения серотонина в головном мозге являются ядра шва в стволе мозга. Предполагается, что они играют двойную роль в непредвиденных обстоятельствах. 5-НТ может подавлять периакведуктальные реакции на борьбу / бегство с использованием серого вещества, вызванные воздействием серы, в то же время он может также способствовать опосредованным миндалиной реакциям тревоги. Последний механизм был продемонстрирован как на животных, так и на людях. Такие различия могут частично объяснять различные типы эмоций и тревожные расстройства.

Следовательно, реакция на угрозу, опосредованные активностью серого периаквадуального вещество и угрозы, связанные с эмоцией, называемой «страхом», могут быть более тесно связаны с фобическими, "избегающими поведенческими синдромами", такими как специфические фобии, социальное тревожное расстройство (SAD) и панические атаки, расстройство с агорафобией или без нее (PDA).

Серотонин

Угрозы, по-видимому, связаны с эмоцией, называемой «тревожностью», такой как общее тревожное расстройство (GAD) и обсессивно-компульсивное расстройство (OCD). Недавно было продемонстрировано функциональное различие в 5-HT между страхом и тревожными расстройствами с использованием метода острого истощения триптофана, который временно понижает 5-HT мозга (Corchs et al. 2015). В этом исследовании снижение функции системы 5-HT с использованием истощения триптофана у пациентов с клинической ремиссией приводило к психологическому и физиологическому обострению в ответ на стрессоры при PDA, SAD и посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD), но не при GAD или OCD , Эта разница может быть связана с длительными нейрональными изменениями, возникающими при тревожных расстройствах после серотонин-опосредованной терапии, при которых острое истощение 5-HT не вызывает таких эффектов . Данные исследования на животных, а также генетические и нейровизуальные исследования на людях указывают на роль рецептора 5HT 1A в нервном процессинге тревоги. Недавно, обзор рецептора 5HT 2C показал, что этот рецептор может играть решающую роль в патогенезе тревожности (Chagraoui et al. 2016).

Было обнаружено, что уровни 5-НТ в плазме, измеренные с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, были значительно ниже у пациентов с PDA по сравнению с контрольными добровольцами. Кроме того, в исследовании мужчин с PDA концентрации 5-HT в сыворотке крови измеряли с помощью иммуноферментного анализа. Авторы сообщили о более низком уровне 5-НТ в сыворотке у пациентов по сравнению с контрольной группой на начальном этапе, который после лечения с применением селективного ингибитора обратного захвата серотонина (СИОЗС) пароксетина еще больше снизился, хотя наблюдались улучшения симптомов.

Было обнаружено, что связывание сайтов обратного захвата тромбоцитов 5-HT у пациентов с PDA снижается, однако, в большинстве исследований не было выявлено различий по сравнению с контролем. Кроме того, сообщалось, что концентрация тромбоцитов 5-НТ также не изменяется у пациентов с PDA, за исключением одного сообщения, где наблюдалось снижение концентрации 5-HT. В двух исследованиях сообщалось о повышенном поглощении 5-HT тромбоцитами у пациентов с PDA, в то время как в двух исследованиях сообщалось о снижении поглощения 5-HT тромбоцитов в группе PDA по сравнению с контролем. Кроме того, агрегация тромбоцитов в ответ на 5-HT была значительно ниже у пациентов с паникой по сравнению с контролем.

Уровни CSF в 5-НТ-метаболите 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) не различались между пациентами с PDA и здоровым контролем. У пациентов женского пола с сопутствующим тяжелым депрессивным расстройством (MDD) с PDA уровни CSF 5-HIAA были значительно выше, чем у пациентов с MDD без PDA и у здоровых добровольцев. Более высокая CSF 5-HIAA у женщин с коморбидным MDD и паническим расстройством в течение всей жизни свидетельствовала о более высоком высвобождении 5-HT, повышенном метаболизме 5-HT и / или уменьшенном клиренсе 5-HIAA в этой группе. Esler et al. (2004) измеряли мозговой оборот 5-HT путем измерения уровней 5-HIAA в плазме из внутренних яремных вен, которые имеют прямой отток из нейронов мозга, а не из цереброваскулярных симпатических нервов Значительное увеличение оборота 5-НТ в головном мозге, оцениваемое по переполнению яремной вены 5- HIАА, наблюдалось у пациентов без PDA по сравнению с здоровыми.

Другой подход к измерению нарушения 5-НТ заключается в измерении антител, направленных на систему 5-НТ, таких как анти-серотониновые и 5-НТ антиидиотипические антитела (направленные на рецепторы серотонина). Используя этот подход, Coplan et al. (1999) показали значительно повышенные уровни анти-серотониновых и серотониновых антиидиотипических антител в плазме у пациентов с паническим расстройством по сравнению с контрольной группой. Эти данные свидетельствуют о аутоиммунном механизме, нарушающем 5-HT систему в PDA.

Существует достаточно доказательств того, что патогенез тревожных расстройств частично связан с дисфункцией центральных тормозных механизмов. Что касается нейротрансмиссии, система ?-аминомасляной кислоты (GABA) служит наиболее важной ингибирующей нейротрансмиттерной системой. В соответствии с доклиническими и клиническими исследованиями предполагается, что эта система активно участвует в патогенезе тревоги и тревожных расстройств. GABA синтезируется специфическим ферментом - карбоксилазой глутамовой кислоты - из глутамата. Выпущенный в синаптическую щель, он либо связывается с рецепторами GABA, либо удаляется основным деградирующим ферментом GABA-трансаминаза (GABA-Т).

До сих пор, были определены три основных подтипов GABA - рецепторов: GABA A, GABA B и GABA C рецепторов. Рецепторы GABA A и GABA C относятся к классу лиганд-управляемых ионных каналов, рецепторы GABA B служат трансмембранными рецепторами, связаны с G-белками и активируют системы вторичных мессенджеров. Однако быстрое ингибирующее действие нейромедиатора GABA опосредуется через GABA A рецепторы. До настоящего времени было охарактеризовано большое разнообразие подтипов рецепторов GABA A : 1-6, 1-3, ? 1-3, ?, ? 1-3, ?, ?

Рецепторы GABA A состоят из двух ?-субъединиц, двух ?-субъединиц и одной ?- или ?-субъединицы. Кроме того, на рецепторе GABA А имеется два различных сайта связывания: тогда как сама GABA связывается с сайтом связывания GABA, который расположен на границе раздела между ? и ?-субъединицей, анксиолитические агенты, такие как бензодиазепины, связываются с сайтом связывания бензодиазепина в Интерфейс между ? и ? субъединицей. Согласно нескольким доклиническим исследованиям, было показано, что анксиолитические эффекты бензодиазепинов в основном опосредованы ?2-субъединицей GABA A -рецептора. Таким образом, можно предположить конкретную роль отдельных субъединиц GABA - А- рецептора в отношении патогенеза тревоги. Продолжаются исследования по определенным субъединичным селективным психофармакологическим соединениям, нацеленным на ? 2 -субъединицу рецептора GABA А и лишенным седативных или других связанных побочных эффектов бензодиазепинов.

Нейропептиды.

Холицистокинин (CCK) является одним из наиболее распространенных нейротрансмиттерных пептидов в мозге, и было показано, что он вызывает возбуждение центральных нейронов, а также ингибирующие постсинаптические эффекты. Рецепторы CCK-1 и -2 (G-белок-связанные рецепторы) (недавно расклассифицированные как A и B) широко распространены по всей ЦНС. Большое количество доказательств предполагает, что нейропептид CCK может быть важным модулятором нейронных сетей, которые участвуют в тревоге, в частности, в PDA.

У людей CCK-индуцированная тревога может быть опосредована через рецепторы CCK-B. Внутривенное введение экзогенного CCK-4, -8 или агониста CCK пентагастрина вызывало панические атаки у здоровых добровольцев в течение одной минуты, и эти эффекты были ослаблены предварительной обработкой бензодиазепинами. Наиболее частыми клиническими эффектами, наблюдаемыми после введения внутривенно CCK-4, были одышка, сердцебиение / тахикардия, боль / дискомфорт в груди, обморок, головокружение, парестезия, приливы / похолодание, тошнота / абдоминальный дистресс, беспокойство / страх / опасение и страх перед потеря контроля - совокупность симптомов, сходных с теми, которые наблюдаются при спонтанных приступах паники.

Кроме того, доза-ответ на внутривенное введение CCK-4 надежно отличает пациентов с PDA от здоровых контролей без персональной или семейной истории панических атак. Кроме того, связь между дозой и эффектом была обнаружена у здоровых добровольцев. В то время как уровень паники после инъекции 25 мкг CCK-4 составлял 91% для пациентов по сравнению только с 17% для контролей, и 50 мкг вызывали полномасштабный приступ паники у 100% пациентов против 47% контрольных.

Предсердный натрийуретический пептид (ANP) не только синтезируется миоцитами предсердия и высвобождается в кровообращение, но также обнаруживается в различных областях мозга, где были идентифицированы специфические рецепторы. Было показано, что ANP ингибирует стимулированное высвобождение кортикотропин-лизинг-гормона (CRH) адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортизола. Кроме того, периферическое и центральное введение ANP обладает анксиолитические активностью в различных моделях тревожности. У пациентов с PDA ANP уменьшал вызванные CCK-4 панические атаки и активацию системы HPA. Кроме того, значительно ускоренное высвобождение ANP было описано у пациентов с лактат-индуцированными приступами паники), и было высказано предположение, что это увеличение также способствует парадоксальному уменьшению АКТГ и секреции кортизола во время индуцированного лактатом и возможно спонтанных приступах паники. Поскольку физическая активность увеличивает концентрации ANP, анксиолитическая активность упражнений может быть связана с повышением концентрации ANP. И действительно, анксиолитическая активность одного упражнения была коррелирована с повышением концентрации ANP.

Ось "гипоталамус - гипофиз - надпочечники"

Большое число исследований было нацелено на то, чтобы определить возможную роль функции оси " гипоталамус - гипофиз - надпочечники" (HPA) в патогенезе тревожных расстройств, главным образом, за счет измерения уровня кортизола в плазме, моче или слюне в базальных условиях или после фармакологического, или психологического теста в качестве потенциального. биологический маркера. Сообщалось, что базовые уровни кортизола в плазме у пациентов с расстройствами тревожного спектра, и, в частности, с паническими расстройствами (PDA), повышались в течение дня или ночью.

Базовая концентрация АКТГ в плазме была увеличена у пациентов с паническими расстройствами по сравнению с контролем. Тесты стимуляции оси HPA показали значительно более низкие ответы АКТГ на кортикотропин - релизинг фактор (CRH) у пациентов по сравнению с нормальными (контрольными) субъектами. Было обнаружено, что высвобождение кортизола после теста на CRH снижается. Исследователи измеряли кортизол вовремя спонтанно возникающих приступов паники, в то время как эти пациенты оставались на постельном режиме с постоянным венозным катетером для забора крови. Они обнаружили незначительно повышенные уровни кортизола в плазме во время приступов. Метод анализа слюны оказался полезным не инвазивным методом для измерения функции HPA при тревожных расстройствах и часто использовался в последующих исследованиях.

Для того, чтобы исследовать уровни кортизола во время панических атак, были проведены тесты "провокационной паники". В большинстве исследований пациенты, которые запаниковали вовремя инфузии лактата, не показали повышения АКТГ или кортизола. В одном исследовании только пациенты, у которых после инфузии лактата быстро развились приступы паники, имели незначительно более высокие уровни кортизола, чем контрольные. Напротив, другие исследователи обнаружили, что уровни кортизола значительно снижались во время паники, вызванной лактатом, у пациентов и контрольной группы. Интересно отметить, что пациенты, которые запаниковали после лактата, имели более высокие уровни кортизола в плазме перед инфузией, чем контрольные.

Глюкокортикоиды

Лечение глюкокортикоидами, по-видимому, резко уменьшает симптомы специфической фобии и может иметь пролонгированный эффект в отношении исчезновения страха, особенно в сочетании с психотерапией. Таким образом, у субъектов с фобией паука повторное пероральное введение кортизона (25 мг) за 1 ч до экспонирования на фотографиях паука значительно уменьшило фобическую (но не общую) тревогу по сравнению с плацебо, и этот эффект сохранялся в течение 2 дней. Кроме того, пациенты, опасающиеся высоты, которые проходили три сеанса воздействия в виртуальной реальности после приема кортизола (20 мг) за 1 час до каждого сеанса, продемонстрировали значительное снижение страха, а также снижение острой тревоги и проводимости кожи во время воздействия фобии. стимулы.

Нейротрофины

Нейротрофины - это белки, участвующие в нейрогенезе. Хотя большинство нейронов в головном мозге формируется внутриутробно, некоторые части взрослого мозга обладают способностью образовывать новые нейроны из нервных стволовых клеток, этот процесс называется нейрогенезом. Нейротрофины включают фактор роста нервов (NGF), BDNF, нейротрофин-3, нейротрофин-4 и артемин.

NGF представляет собой нейропептид, участвующий в регуляции роста нейронов. Он может участвовать в механизме оповещения, связанном с гомеостатической адаптацией, и может модулировать симпатические нейроны и поэтому занимает ключевую позицию в контроле чувствительности иммунокомпетентных клеток. Кроме того, NGF через гипоталамус может активировать ось HPA и играет роль в адаптивных реакциях. Что еще более важно, есть доказательства того, что NGF может быть аутокринным / паракринным фактором для развития и регуляции иммунных клеток. NGF продуцируется Т и В лимфоцитами, которые демонстрируют функциональные рецепторы NGF. Кроме того, NGF способствует пролиферации и дифференцировке Т и В лимфоциты и действует как фактор выживания для лимфоцитов В памяти.

У здоровых добровольцев была обнаружена связь между тревожностью по признаку и генетическим изменением NGF. У солдат, совершающих свой первый прыжок с парашютом, NGF увеличивался во время и после прыжка. В то время как снижение NGF при депрессии постоянно сообщалось, NGF широко не изучался у пациентов с тревожными расстройствами. В одном исследовании генерализованного тревожного расстройства (GAD) NGF был увеличен после успешного проведения когнитивно - бихевиоральная терапии (CBT).

Комментарии: