Материнские гены согласовали эволюцию митохондрий ребенка

В память о своем бактериальном прошлом митохондрии сохранили в себе кольцевую молекулу ДНК длиной в полтора десятка тысяч нуклеотидов. Она кодирует совсем немного генов, но, тем не менее, может накапливать мутации и вызывать наследственные заболевания — митохондриальные болезни. Как и сами митохондрии, эти заболевания почти всегда передаются по материнской линии. Для борьбы с ними ученые придумали технологию «ребенка от трех родителей»: генетический материал матери пересаживают в донорскую яйцеклетку (из которой удалено собственное ядро) со здоровыми митохондриями. Этот метод уже неоднократно показал свою эффективность, однако примерно в 15% случаев даже после пересадки в митохондриях снова возникают губительные мутации.

В поисках объяснения для этого феномена большая группа британских ученых подробно изучила наследование митохондриальной ДНК у более чем 1500 пар мать-ребенок. Результаты исследования они опубликовали в новом номере Science.

Каждая клетка человека несет в себе сотни или даже тысячи митохондрий. Если все они содержат одинаковую последовательность ДНК, это называют гомоплазмией, если же в клетке можно найти разные варианты митохондриальной ДНК, говорят о гетероплазмии. Среди полутора тысяч матерей и их детей у 45% ученые обнаружили гетероплазмию, то есть в цитоплазме их клеток по меньшей мере 1% митохондрий содержал варианты последовательностей, отличающиеся от остальных митохондрий в клетке. Все эти варианты можно разделить на три группы: передающиеся по наследству (одинаковые у матери и ребенка), потерянные в поколении (есть только у матери) или новообразованные (появляются только у ребенка). Оказалось, что первых — наследуемых — было существенно больше (почти 20%), чем потерянных или новых (около 6%).

Затем исследователи сравнили свой список вариантов последовательностей с крупнейшими базами данных по митохондриальной ДНК. Оказалось, что у участников эксперимента есть новые, ранее неизвестные варианты, до сих пор не попавшие в эти базы. Однако их шанс перейти по наследству к ребенку оказался почти в пять раз ниже, чем у известных вариантов. Получается, что по каким-то причинам матери «предпочитают» передавать потомству более распространенные варианты. Впрочем, здесь логика, скорее всего, строго обратная: какие-то варианты получают наибольшее преимущество перед другими и поэтому лучше выживают в яйцеклетке и переходят к ребенку.

Ученые предположили, что свою роль здесь может играть геном клеточного ядра, поскольку он кодирует большинство митохондриальных белков. Они взяли почти 13 тысяч геномов людей (среди которых были и предыдущие 1500 пар) и установили происхождение их митохондрий (гаплогруппу). В то же время они проследили и происхождение их ядерной ДНК.

Оказалось, что у большинства людей эти данные совпадали, но у примерно 2% исследованных митохондрии и ядро произошли от разных предков. Исследователи внимательно изучили эту небольшую группу людей, и оказалось, что, хотя митохондрии у них и «чужие», но мутации в их ДНК примерно такие же, как и в митохондриях других носителей тех же ядерных генов. Иными словами, ядерная ДНК дает преимущество в выживании только определенным мутациям в митохондриальной ДНК. И даже если митохондрия пришла к человеку по другой «линии», ей нужно приобрести характерный набор мутаций, чтобы выжить в сочетании с ядерными генами.

Сама по себе идея о том, что в клетке выживают не все митохондрии, совершенно не нова. В течение жизни в митохондриальной, так же как и в ядерной ДНК, накапливаются мутации. И если бы все они переходили по наследству, то из поколения в поколение количество мутаций и митохондриальных болезней неизбежно возрастало бы. К счастью, дефектные митохондрии гибнут, не дожидаясь попадания в яйцеклетку.

Тем не менее теперь у нас есть первые свидетельства того, что преимущество получают не только самые жизнеспособные, но и наиболее «соответствующие» ядру митохондрии. И это может стать ответом на вопрос, почему после пересадки ядра в новую яйцеклетку здоровые митохондрии нередко становятся мутантами. Возможно, это ядерные гены провоцируют их неравномерное выживание.