Запрет на конкуренцию между стволовыми клетками состарил мышиные хвосты

Кожа млекопитающих состоит из нескольких слоев. Самый глубокий образован стволовыми клетками, которые располагаются на базальной мембране — плотной подушке из межклеточного вещества. Стволовые клетки регулярно делятся, отпочковывая своих потомков в верхние слои, где те пополняют ряды «рабочих» клеток кожи. Однако с возрастом стволовые клетки постепенно теряют способность делиться, в результате чего кожа становится тоньше и хуже затягивает раны.

В поисках причин старения кожи исследователи из Японии и Франции обратили внимание на белок коллаген XVII (COL17A1) — один из множества коллагенов, входящих в состав межклеточного вещества. Он отвечает за прикрепление стволовых клеток к базальной мембране. Дефекты этого коллагена вызывают один из видов буллезного эпидермолиза — тяжелого генетического заболевания, при котором кожа буквально слезает слоями.

Известно, что к старости клетки теряют коллаген XVII. Исследователи предположили, что это происходит из-за того же стресса, который вызывает клеточное старение. И действительно, когда они подействовали на клетки кожи мыши ультрафиолетом и перекисью водорода, количество коллагена в них сильно уменьшилось.

Тогда ученые решили проследить, что происходит со стареющими клетками в коже мышиных хвостов. Они использовали модельных мышей-конфетти, каждая из клеток у которых производит выбранный случайным образом светящийся белок. На этой модели удобно следить за судьбой отдельных стволовых клеток: когда они делятся, образуется клон клеток, светящихся одним цветом. Оказалось, что с течением времени клонов в коже становится все меньше и меньше. Одни из них как бы выталкивают других из слоя, и те постепенно исчезают, лишившись опоры. При этом клетки-победители, как правило, содержат коллаген XVII, а проигравшие клетки по какой-то причине его потеряли. Когда исследователи специально выключили ген коллагена XVII в отдельных клетках, их тоже быстро вытеснили из кожи.

По итогам экспериментов ученые предлагают следующую модель старения кожи. Каждая стволовая клетка делится и образует свой клон. Если по каким-то причинам (например, под влиянием стресса или новой мутации) одна из клеток стареет, она теряет коллаген XVII. После этого она хуже держится за базальную мембрану, и более здоровые клетки механически выдавливают ее в верхние слои кожи. Таким образом, клеточная конкуренция позволяет коже сохранять молодость. В то же время клонов постепенно становится меньше. И когда клетки-победители с возрастом начинают стареть и терять свой коллаген XVII, заменить их уже некому.

«Чердак» уже писал про феномен клеточной конкуренции — недавно ученые из Португалии предположили, что она оказывается полезна для удаления старых клеток из мозга при болезни Альцгеймера. В случае с мышиной кожей она тоже играет важную роль, что оборачивается неприятностями в старости. Тем не менее у некоторых историй о клеточной конкуренции конец оказывается счастливым — например, иногда у пациентов с буллезным эпидермолизом наступает неожиданное улучшение. Это связано с тем, что отдельные стволовые клетки кожи мутируют, случайным образом восстанавливают работу коллагена XVII и вытесняют дефектные клетки из ткани. Феномен получил название «естественной генной терапии», и вместе с новыми исследованиями он подтверждает наши представления о значимости клеточной конкуренции для нормальной работы тканей.