Половые различия при шизофрении: эстрогены и митохондрии

Шизофрения — нейропсихиатрическое расстройство, для которого характерны половые особенности: у женщин оно, как правило, начинается позже, без особых осложнений, и они лучше отвечают на приём антипсихотиков по сравнению с мужчинами. Эстрогены — группа стероидных гормонов, роль которых, помимо репродуктивной, заключается в защите и укреплении центральной нервной системы.

Доказано, что эстрогены играют у женщин защитную роль от развития нейропсихиатрических расстройств, в частности, шизофрении. По всей видимости, эстрогены оказывают влияние на некоторые особенности патофизиологии шизофрении, которые и приводят к различиям в клинических результатах у пациентов разных полов. До сих пор не известны молекулярные механизмы, посредством которых эстрогены изменяют ход шизофрении, но есть сообщения о том, что эстрогены действуют на синаптическую пластичность, нейрогенез и нейротрансмиссию, а также на губительный эффект активных форм кислорода на головной мозг [2]. Важно отметить, что каждый из перечисленных нейробиологических механизмов нарушается при шизофрении.

Согласно недавним исследованиям [3], эстроген также регулирует работу митохондрий. Митохондрии — основной источник энергии в жизнедеятельности клеток. В головном мозге митохондрии вовлечены в многие нейронные процессы; нарушение работы митохондрий является одним их факторов риска шизофрении [4]. Ядерный геном кодирует более тысячи митохондриальных генов, а в митохондриях находится свой небольшой геном, который передаётся исключительно по материнской линии. Интересно, что шизофрения наследуется чаще именно от женщин, чем от мужчин [5].

В митохондриях тоже проявляются свои особенности в зависимости от пола, что сильно сказывается на нейропротекции. В ряде исследований над животными было замечено, что у митохондрий женских особей выше биогенез, объём окислительно-восстановительных реакций и усиленная антиоксидантная защита, — а значит, их митохондрии способствуют меньшей выработке активных форм кислорода и, как следствие, сокращают обёмы митохондриального апоптоза [6]. Вероятно, эстрогены играют ключевую роль в половом диморфизме митохондрий. Некоторые гены, закодированные в геноме митохондрий, содержат определённые последовательности ДНК, на которые влияют эстрогены, — эстрогеновые ответные элементы (ЭОЭ). Бета-рецептор эстрогена связывается с ЭОЭ в митохондриальном ДНК и напрямую регулирует транскрипцию гена. Если учитывать прямую биохимическую связь эстрогена с работой митохондрий, можно говорить о том, что лечение клеток эстрогеном защищает от ингибиторов электронтранспортной цепи митохондрий [3]. Однако пока не исследовано, какие именно действия эстрогенов, направленные на функционирование митохондрий, лежат в основе влияния гормонов на развитие головного мозга и поведения при шизофрении.

Таким образом, эстрогены, по всей видимости, играют роль в патопсихологии шизофрении и защищают женщин от более серьёзного течения расстройства благодаря (но не исключительно) регулированию митохондриальной системы. Более чёткое представление о влиянии эстрогенов на работу митохондрий в контексте шизофрении позволит лучше понять особенности патопсихологии данного расстройства у разных полов. Достижения в этой области подтолкнут исследователей к созданию новых лекарственных препаратов и улучшат процесс лечения пациентов с шизофренией.

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

Автор перевода: Корнеева К.К.

Редакция: Касьянов Е.Д.

Источники:

1. Vanessa F. Gon?alves , Ari B. Cuperfain and James L. Kennedy. Sex differences in schizophrenia: estrogen and mitochondria. Neuropsychopharmacology (2019) 44:216–217; https://doi.org/10.1038/s41386-018-0228-0
2. Gogos A, Sbisa AM, Sun J, Gibbons A, Udawela M, Dean B. A role for estrogen in schizophrenia: clinical and preclinical findings. Int J Endocrinol. 2015;2015:615356.
3. Liao TL, Tzeng CR, Yu CL, Wang YP, Kao SH. Estrogen receptor beta in mitochondria: implications for mitochondrial bioenergetics and tumorigenesis. Ann N Y Acad Sci. 2015;1350:52–60.
4. Cuperfain AB, Zhang ZL, Kennedy JL, Gon?alves VF. The complex interaction of mitochondrial genetics and mitochondrial pathways in psychiatric disease. Mol Neuropsychiatry. 2018;4(1):52–69.
5. Verge B, Alonso Y, Valero J, Miralles C, Vilella E, Martorell L. Mitochondrial DNA (mtDNA) and schizophrenia. Eur Psychiatry. 2011;26(1):45–56.
6. Ventura-Clapier R, Moulin M, Piquereau J, Lemaire C, Mericskay M, Veksler V, et al. Mitochondria: a central target for sex differences in pathologies. Clin Sci. 2017;131 (9):803–22.