Факторы воспаления, депрессия, ГЭБ

Во-первых, молекулы цитокинов могут пересекать ГЭБ в некоторых областях с использованием специфических транспортных белков.

Во-вторых, афферентные нервные волокна (например, блуждающего нерва) также могут передавать воспалительные сигналы в мозг, когда воспалительные цитокины связываются с рецепторами цитокинов и передают эти сигналы в центральную нервную систему.

В-третьих, существует клеточный путь, при котором целые активированные иммунные клетки могут проникать в мозг с помощью CC-хемокинового лиганда 2 (CCL2) и CXC-хемокинового лиганда 1 (CXCL1). Периферический цитокин, такой как фактор некроза опухоли (TNF) может активировать секрецию хемокинов, а также стимулировать активность астроцитов.

Опубликованные исследования жертв самоубийств, которые также страдали от депрессии, выявили повышенную экспрессию CCL2 и увеличенное количество макрофагов в периваскулярном пространстве, что предполагает увеличение переноса активированных иммунных клеток в мозг в депрессивном состоянии.

Помимо активированных клеток, пересекающих ГЭБ, клетки микроглии, которые борются с инфекциями внутри ЦНС, также продуцируют цитокины, такие как фактор некроза опухолей (TN) и интерлейкин ( IL-1?) . Усиленная активация микроглиальных клеток обычно связана с депрессивными состояниями.

Длительное повышение уровня цитокинов в головном мозге может вызывать апоптоз нейронов через влияние на ядерный фактор ?B (NF-?B) и нейротрофический фактор мозга (BDNF), что приводит к нарушенной пластичности нейронов, и способствует морфологическим изменениям затяжной депрессии.

Провоспалительные цитокины могут также влиять на нейронную пластичность за счет активации индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO), который является ограничивающим скорость ферментом продукции кинуренина. IDO - фермент, который превращает триптофан в кинуренин, конкурируя, таким образом, с триптофаном с серотонинергической системой (серотониновым путем). Уменьшение количества триптофана может вызвать депрессивные симптомы в экспериментальных условиях, а слабая серотонинергическая активность также встречается у больных депрессией.

Активация кинуренина также приводит к потенциальным нейротоксическим метаболитам. Например, хинолиновая кислота, которая повышается в головном мозге перед суицидом у больных депрессией , действует как агонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA) и также способствует нарушениям обратного захвата глутамата и его высвобождению из астроцитов, что приводит к эксайтотоксическому повреждение нейронов. Интересно отметить, что гиперактивность индоламин-2,3-диоксигеназы (IDO) коррелировала с долгосрочными симптомами депрессии (депрессивное настроение, беспокойство), но не с ранними нейровегетативными симптомами (боль, усталость, анорексия) во время терапии цитокинами.

Воспалительная активация также сопровождается увеличением производства радикалов кислорода (ROS) и радикалов видов азота (RNS).

Эти окислительные вещества наносят ущерб ДНК, жирным кислотам и белкам, особенно в нервных клетках, которые наиболее уязвимы для окислительного (оксидативного) стресса.

Изменения в структуре мембран нейронных клеток, способность связывания серотонина и внутриклеточной сигнализации из-за окислительного стресса способствуют нарушенной серотонинергической активности и повреждению тканей.

Кроме того, супероксидные анион-радикалы(SAR) ведут себя как со-субстрат IDO, вызывая супериндукцию пути кинуренина в присутствии чрезмерного окислительного стресса, поэтому окислительные радикалы и кинуренин, по-видимому, образуют самовосстанавливающуюся петлю, которая снижает выживаемость нейронных клеток.

Сообщалось, что психосоциальный стресс является мощным индуктором воспалительного ответа как у животных, так и у людей. Стрессоры, такие как негативные жизненные события, способны активировать воспаление.

Основными продуктами воспаления являются воспалительные цитокины (интерлейкины) - такие как IL-1B, Il-6, TNF-? и CRР. Эти цитокины считаются одним из наиболее стабильных биомаркеров депрессии.

Кроме того, стресс оказывает не только острый, но и долгосрочный эффект на воспаление. Например, детская травма способствует усилению секреции провоспалительные цитокины, возможно, через эпигенетические изменения. Кроме того, пациенты чувствительные к стрессу более уязвимы к депрессии, индуцированной интерфероном IFN-альфа.

Таким образом, провоспалительные реакции организма связаны развитием депрессии и, возможно, других психических заболеваний.

Комментарии: