Больше, чем дофамин: новые пути шизофрении

Если взять любого психиатра за последние пятьдесят лет и спросить его, какой нейротрансмиттер связан с психозом, скорее всего, он ответит, что дофамин, а точнее, его повышенная активность в дофаминовых рецепторах D2 в мезолимбическом пути. Так называемая дофаминовая гипотеза вполне разумна, поскольку выработка дофамина вследствии приёма амфетамина вызывает параноидный психоз, похожий на шизофренический, поэтому последние полвека основными лекарственными средствами для лечения всех видов психоза были препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы D2 в вентральном стриатуме и части мезолимбического дофаминового пути.

Дофаминовая теория оказалась настолько непоколебимой, что многие стали считать причиной всех позитивных симптомов психоза чрезмерную выработку дофамина в мезолимбическом пути. Однако оказалось, что к психозу приводит далеко не только дофамин, а лечить следует не только с помощью блокировки определённых рецепторов, как недавно продемонстрировал пимавансерин, — новое средство для лечения психоза при болезни Паркинсона с действующим веществом, который блокирует серотониновые рецепторы 2A, но никак не влияет на D2. Это говорит о том, что при психозе происходят нарушения в работе целого ряда нейротрансмиттеров по нескольким путям.

В настоящее время известно три основных нейротрансмиттера, связанных с психозом, на основе которых построили три гипотезы развития шизофрении: дофаминовая, NMDA-рецепторная (гипофункция данных рецепторов) и серотониновая (гиперфункция 5-HT2A-рецептора в коре головного мозга). В своей обзорной статье Stephen Stahl решил пересмотреть традиционные точки зрения.

Классическая теория гласит, что гиперактивность дофамина в мезолимбическом пути — следствие позитивных симптомов шизофрении. Гиперактивность дофамина в вентральном стриатуме вследствие нейронных проекций из вентральной области покрышки теоретически считают причиной бреда, зачастую параноидного, и галлюцинаций, главным образом, слуховых, особенно при шизофрении или маниакальном психозе. Но у лечения с помощью блокировки дофаминовых путей есть свои побочные эффекты: вместе с нужными D2-рецепторами в мезолимбическом пути одновременно блокируются D2-рецепторы нигростриатарных путей от чёрного вещества к дорсальному стриатуму, что приводит к таким двигательным расстройствам, как акатизия, медикаментозный паркинсонизм и поздняя дискинезия.

Согласно второй, более современной теории, нарушения дофаминовой системы — последствие дисрегуляции глутамата в префронтальной коре, а именно гипофункции NMDA-рецепторов на ГАМК промежуточных нейронах в префронтальной коре (возможно, вызванная нарушениями развития мозга) вызывает быстрое сокращение сигнальных путей глутамата. Вероятно, именно слишком активный глутамат из-за излишне простимулированного мезолимбического дофаминового пути в вентральной области покрышки приводит к слуховым галлюцинациям и параноидному бреду.

Третье событие, которое оказалось прорывным после дофаминовой теории, — открытие, что антагонист рецептора 5HT2A без антагониста D2 эффективен для лечения психотических симптомов, связанных с болезнью Паркинсона, и, по всей видимости, равно эффективного для психоза при деменции. Это можно объяснить чрезмерной выработкой серотонина и активацией 5HT2A-рецепторов. В любом случае, результат тот же: сокращение выработки глутамата. В итоге, некоторые глутаматные нейроны проектируют состояние на вентральную область покрышки и активируют её. Далее по цепной реакции активируется дофаминовый мезолимбический путь и возникают слуховые галлюцинации и параноидный бред. Визуальные галлюцинации появляются при гиперактивности глутамата в нейронах зрительной коры.

Автор надеется, что понимание о сбоях в работе нескольких рецепторов и нейротрансмиттеров при шизофрении подтолкнёт к идее создания новых препаратов с лучшей эффективностью.

Материал подготовлен в рамках проекта ProШизофрению — специализированного раздела официального сайта Российского Общества Психиатров, посвященного шизофрении, современным подходам к её диагностике и лечению.

Автор перевода: Корнеева К.К., Пушкарёв М.С.

Редакция: Касьянов Е.Д

Источники:

1. Stephen M. Stahl. Beyond the dopamine hypothesis of schizophrenia to three neural networks of psychosis: dopamine, serotonin, and glutamate. CNS Spectrums (2018), 23, 187–191, doi:10.1017/S1092852918001013.
2. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th ed. New York: Cambridge University Press; 2013.
3. Mahoney JJ 3rd, Kalechstein AD, De La Garza R, Newton TF. Presence and persistence of psychotic symptoms in cocaine? versus methamphetamine?dependent participants. Am J Addict. 2008; 17(2): 83–98.
4. Vollenweider FX, Vollenweider?Scherpenhuyzen MF, B?bler A, Vogel H, Hell D. Psilocybin induces schizophrenia?like psychosis in humans vis a serotonin?2 agonist action. Neuroreport. 1998; 9(17): 3897–3902.
5. Huot P, Johnston TH, Darr T. Increased 5?HT2A receptors in the temporal cortex of parkinsonian patients with visual hallucinations. Mov Disord. 2010; 25(10): 1399–1408.