Биология старения. Что произошло в 2018 году

Несмотря на то, что на сегодняшний момент самым эффективным способом замедлить старение является ЗОЖ, молекулярные механизмы благотворного влияния правильного питания или же физических упражнений всё еще мало понятны. Исследования 2018 года приблизили нас к более полноценному пониманию путей воздействия компонентов тех или иных продуктов питания, ограничения калорий и физической нагрузки на ПЖ, а также определили какие вещества способны активировать или подавить эти пути. В то же время наметился прогресс в разработке и адаптации уже известных лекарственных препаратов с целью устранения возраст-зависимых заболеваний, применении терапии стволовых клеток, генного редактирования/терапии и аллотопической экспрессии митохондриальных генов, манипуляции иммунной системы для увеличения ПЖ, понимании генетики долгожительства и старения межклеточного матрикса, запуск экспериментов для тестирования метода отката эпигенетических часов, определение новых биомаркеров старения (например, одной из форм витамина Д).

Разработанный Обри Де Греем подход SENS является на данный момент самым обнадеживающим и, пожалуй, единственным многосторонним подходом к борьбе со старением как с процессом, представляющим собой накопление повреждений как внутри так и в межклеточном пространстве. В связи с этим появилось несколько организаций, как непосредственно связанных с Обри, так и не имеющих прямого контакта с ним, разрабатывающих стратегии, направленные на починку тех или иных повреждений. В этом смысле 2018 порадовал появлением новых стартапов и компаний, разрабатывающих антиэйджинговые препараты, а также успешными кампаниями по сбору средств для проведения экспериментов в области биологии старения. Был опробован коктейль препаратов, который оказался успешнее, чем отдельные компоненты в увеличении ПЖ пока что беспозвоночных. В 2019 мы ожидаем успехи в выводе первых однокомпонентных антиэйджинговых лекарств на рынок, исследования на млекопитающих препаратов, совмещающих несколько компонентов, направленных на разные механизмы старения, развитие регенеративной медицины и внедрение лечения стволовыми клетками для борьбы со старческим одряхлением в клиническую практику. Ниже мы собрали наиболее значимые новости в исследованиях биологии старения за 2018 год и разделили их по разделам наиболее характерных признаков старения.

Сенесценция

2018 год бесспорно запомнится успехами в исследованиях сенолитиков – препаратов, очищающих организм от сенесцентных клеток. Среди них и полифенолы растительного происхождения, и препараты, уже применяющиеся для других целей, такие как противоопухолевые лекарства и антибиотики, и даже сероводород.

Пожалуй, самой выдающейся новостью в этой области стал запуск первого клинического исследования одного из сенолитиков (UBX0101 известный как противоопухолевый препарат Навитоклакс) для борьбы с остеоартритом компании Unity Biotechnology. В декабре же Unity объявила о дополнительном наборе добровольцев с целью оценки более высокой дозы препарата. В 2019 году должны быть объявлены результаты первой фазы исследования, если они оправдают ожидания, то в течение ближайших нескольких лет на рынке появится первый анти-эйджинговый препарат. Также совсем недавно Unity объявила о разработке еще одного сенолитика для борьбы с возраст-зависимыми заболеваниями глаз – UBX1967. Unity планирует подать документы на заявку для одобрения экспериментального препарата (Investigational New Drug (IND) Application) во второй половине 2019 года, что предшествует началу клинических испытаний.

В целом существует уже несколько организаций, разрабатывающих сенолитики для борьбы со старением, в том числе OIsin Biotechnologies, Antoxerene и появившаяся в 2018 Cleara Biotech. Для ознакомления с другими организациями и лабораториями, разрабатывающими методы борьбы со старением, и на каком этапе развития они находятся, вы можете воспользоваться rejuvenation roadmap.

Вещества натурального происхождения с сенолитическими свойствами также привлекли внимание, в частности физетин, который успешно борется с сенесцентными клетками и сокращает возраст-зависимые патологии по крайней мере у мышей. Синтетические же производные как физетина так и еще одного полифенола, куркумина, помогают замедлить старение мозга, как опять-таки было показано на мышах, в связи с чем вещества получили название геронейропротекторов. Было предложено, что для увеличения ПЖ следует придерживаться анти-сенесцентной диеты, т.е. употреблять большое количество продуктов растительного происхождения, богатых противо-сенесцентными полифенолами.

Успешным методом удаления сенесцентных клеток, по-видимому, также является комбинация из дазатиниба (противоопухолевого препарата) и кверцетина (полифенола растительного происхождения), что пока было показано на мышах. В свою очередь на культурах клеток были успешно проведены эксперименты по очищению от сенесцентных клеток с помощью антибиотиков Азитромицина и Рокситромицина и путем доставки сероводорода в митохондрии молекулами-донорами.

Как видим, сенолитики активно изучаются и, несомненно, обладают потенциалом как противовозрастные препараты. Важно, что многие из них легко доступны, одобрены для лечения некоторых заболеваний, и уже вступили в фазу испытаний на людях. Однако, не стоит забывать, что, сенолитики, как правило, исследуются на определенном типе клеток и могут быть неэффективными для других типов, ни один из них пока не прошел полный цикл исследований для применения на людях, а также необходимы исследования для понимания, с какого возраста и как долго нужно принимать тот или иной сенолитик (или их комбинацию) для максимально эффективного эффекта. Ожидаем, что дополнительные исследования, проясняющие эти моменты, ждут нас в 2019 году.

Теломеры

Еще одним популярным направлением в исследованиях биологии старения 2018 года были теломеры, которые уже давно интересуют ученое сообщество, исследующее старение. Во-первых, стало известно, что неспособность теломер приобретать определенную структуру ввиду их укорочения с возрастом – важная причина сенесценции клеток. Во-вторых, был предложен метод идентификации мутаций, ассоциированных с укорочением теломер. В-третьих, на мышах было показано, что генная терапия по увеличению длины теломер не способствует развитию рака. В-четвертых, способность поддерживать длину теломер наблюдаются у более когнитивно здоровых людей старшего возраста, а также долгоживущих животных, таких как гигантские черепахи, попугаи и летучие мыши. Наконец, эксперимент Лизы Пэриш по увеличению длины лейкоцитов путем генной терапии, по заявлениям BioViva, проходит успешно, хотя корректность этого эксперимента подвергается сомнению. В то время как Лиз пыталась удлинить теломеры путем доставки вирусом гена теломеразной образтной транскриптазы (hTERT), для обеспечения активности теломеразы необходим еще один компонент – теломеразная РНК (hTR или TERC). Поэтому даже если теломеры Лиз и увеличились, то, скорее всего, из-за влияния каких-то других факторов. К слову, уже существует несколько организаций, разрабатывающих методы увеличения длины теломер, например, AgeX, надеемся, что в 2019 году им удастся вывести свои терапии на стадию клинических исследований.

Митохондрии

В 2018 было успешно опробовано несколько способов борьбы с мутациями митохондриальной ДНК, в том числе генное редактирование с помощью нуклеаз на мышах и предложенная Обри Де Греем еще в начале 2000-х аллотопическая экспрессия митохондриальных генов. Последняя увенчалась успехом на культуре клеток в 2016 году. В 2018 ученые продолжили улучшать метод, а также работали над трансгенной линией “мито” мышей. Надеемся получить апдейт их деятельности в 2019.

В 2018 был предложен вариант анти-возрастной терапии, состоящий из уничтожения сенесцентных клеток сенолитиками на первом этапе с последующим применением MDPs (пептидов, кодируемых митохондриальной ДНК и обладающих цитопротекторными свойствами). Было показано, что, замедляя митохондриальный метаболизм, можно увеличить ПЖ червям, что также отчасти обеспечивает долгожительство голого землекопа. Большой интерес привлекли методы улучшения митохондриальной функции за счет ограничения калорий, физических упражнений (что нивелируется приемом метформина) и повышения уровня NAD+, а также метаболизм последнего и его неожиданную роль в регенерации аксонов. Способность мощного антиоксиданта и регулятора циркадных ритмов, мелатонина, подавлять митохондриальную дисфункцию с возрастом, а также его успешное топическое применение для борьбы со старением кожи также не обошлись без внимания.

В то же время ученые из Института биологических исследований Солка (Salk Institute) раскрыли механизм работы препарата J147, показавшего эффективность при борьбе с болезнью Альцгеймера на мышах. J147 регулирует производство АТФ путем воздействия на АТФ-синтазу и приводит к стабилизации митохондрий. На данный момент препарат находится на стадии IND, если всё пойдет по плану, то будет запущена первая стадия клинических испытаний. Будем надеяться, что это произойдет в 2019 году.

Генетика

Гены, несомненно, влияют на ПЖ организма, и в этом утверждении стоит различать несколько составляющих:

1. одни и те же гены могут иметь положительное влияние на представителей вида в молодом репродуктивном возрасте и отрицательное в пост-репродуктивном периоде жизни (эволюционная теория старения антагонистической плейотропии)

2. внутри вида присутствуют различные варианты генов у разных индивидуумов, что отчасти объясняет разницу в ПЖ индивидуумов.

3. у некоторых видов присутствует такое сочетание генов, которое позволяет им жить дольше, чем живут другие родственные им виды.

4. с возрастом накапливаются генетические поломки, но с разной скоростью у разных видов и даже в разных тканях одного организма.

Генетические исследования биологии старения 2018 года прояснили некоторые моменты этих аспектов.

Во-первых, был расширен список генов, влияющих на ПЖ людей, но показано, что наличие набора “защитных” генов обеспечивает лишь дополнительными 5 годами.

Во-вторых, анализ генома долгоживущих животных показал, что им удается достичь высокую ПЖ за счет наличия генов, обеспечивающих защиту теломер от укорачивания, улучшенное усвоение глюкозы, усиление иммунного ответа и пониженный уровень воспаления. Это соответствует мишеням анти-эйджинговых терапий, разрабатываемых для людей.

В-третьих, появились основания полагать, что ответ на тот или иной стимул зависит от генетической составляющей и может различаться внутри вида, в связи с чем стоит персонализировать выбор и уровень интервенций для продления ПЖ людей в зависимости от их генетики.

Также привлекла внимание роль транспозонов в старении, и стоит ожидать исследования методов подавления транспозиции с целью увеличения ПЖ.

Наконец, были проведены исследования по оценке накопления мутаций в разных тканях человека. Например, было показано, что именно в пищеводе накапливается большее количество клеток с мутациями именно ассоциированными с развитием рака даже при отсутствие признаков самого рака.

В связи с этим в 2019 ожидаем появление исследований по генетическому редактированию и другими манипуляциями генома, основанных на совокупности нескольких параметров для увеличения ПЖ модельных организмов.

Иммунная система

Улучшение работы иммунной системы, ослабевающей с возрастом, как один из путей увеличения ПЖ также оказалось в центре внимания исследований 2018 года. Здесь наметилось два направления: манипуляция сигнальным путем mTOR и прояснение механизмов старения клеток иммунной системы (в частности Т-лимфоцитов) вместе с разработкой методов корректировки возрастных изменений метаболизма этих клеток.

По первому направлению появились замечательные новости: им можно манипулировать не только ограничением калорий, но и препаратами-ингибиторами TORC1, например, разработанными компаниями Nоvartis (комбинация из двух веществ) и resTORbio (RTB101). В клинических испытаниях оба препарата оказались успешными для улучшения работы иммунной системы. Несмотря на то, что целью RTB101 является предотвращение инфекций дыхательных путей у людей пожилого возраста, с чем он справляется по результатам фазы IIb клинических исследований, в октябре были опубликованы результаты, показывающие, что препарат также снижает общий уровень инфицирования, в том числе число случаев инфекций мочевых путей. Таким образом, совсем скоро на рынке должны появиться настоящие бустеры иммунной системы эффективные для пожилых людей.

По второму направлению стало понятно, что целый ряд внутриклеточных процессов Т-киллеров нарушается с возрастом, некоторые из которых, однако, можно исправить с помощью добавления определенных метаболитов. Надеемся, что в 2019 году появятся дополнительные методы коррекции нарушения функционирования иммунных клеток с возрастом.

Эпигенетика

Несмотря на то, что эпигенетические часы Хорвата стали полезным инструментом для определения биологического старения, пока еще нет способов воздействия на эпигеном с целью омоложения организма. В 2018, однако, были опубликованы исследования, показывающие, что со временем увеличивается вариативность паттерна метилирования, а также выявлены предикторы развития болезней и смертности, основанные на паттерне метилирования ДНК. Было показано, что прием витамина Д снижает эпигенетический возраст, но пока эти результаты очень предварительны. Ожидаем, что в 2019 будут обнаружены и опробованы методы эпигенетического отката.

Межклеточный матрикс

В 2018 всё больше внимания уделялось старению межклеточного матрикса, и это неудивительно, ведь помимо клеток и процессов, происходящих внутри них, существует пространство между ними, имеющее свою структуру и позволяющее клеткам обмениваться сигналами друг с другом. В одном из исследований было показано, как стареющий межклеточный матрикс способствует метастазированию. Также обсуждается, как изменения в матриксе с возрастом могут запускать сенесценцию клеток. Важную роль в старении тканей играют, например, конечные продукты гликирования (AGEs), образующие поперечные сшивки белков как внутри клеток так и в межклеточном пространстве. На мышах было показано, что AGEs способствуют деградации межпозвонковых дисков, особенно у самок. Была консолидирована информация по видам и воздействию AGEs, а также перечислены компоненты, потенциально полезные для борьбы с AGEs, например, цинк. В 2019 мы ожидаем появление дополнительных данных по веществам, способных бороться с AGEs в частности, и с процессом образования поперечных сшивок в общем (в том числе ферментов, способных разбивать сшивки), и другими изменениями межклеточного матрикса, происходящих с возрастом.

В целом 2018 год еще раз подтвердил, что старение требует комплексного подхода. Естественно, учитывая сложность и многочисленность процессов, лежащих в основе старения, невозможно представить одну лабораторию или компанию наконец предлагающую таблетку от старения. Радует, что различные аспекты старения привлекают внимание, что ведет к появлению множества организаций, адрессующих тот или иной процесс – отсутствует сосредоточенность всех ресурсов на каком-либо одном аспекте или теории. Мы ожидаем продолжение этого тренда в 2019.

Автор обзора: Лариса Шелоухова Перепечатка разрешается при сохранении ссылок на источник публикации. - https://rlegroup.net/2019/02/03/biologija-starenija-chto-proizoshlo-v-2018-godu/

Источник: m.vk.com

Комментарии: